Virusspesifisten lymfosyyttien laajentaminen soluterapiaan

Ehdotettu kliininen tutkimus on vaiheen I yksihaarainen infuusiotutkimus sytomegalovirukselle (CMV) spesifisille lymfosyyteille, jotka ovat peräisin verihiutaleiden luovuttajien buffy coat -johdannaisista (ImmuneCellVir-I). T-lymfosyyttejä kasvatetaan, stimuloidaan peptidillä (pp65) viruskapsidista ja valitaan interferoni-y:n (INF-y) tuotannon mukaan vasteena ärsykkeelle. Valinnan jälkeen lymfosyytit jäädytetään ja vapautetaan infuusiota varten vastaanottajiin HLA-yhteensopivuuden, aerobisten/anaerobisten viljelmien ja erityisten mikro-organismien/sienten tuloksen, endotoksiinin, luovuttajan serologiset määritykset, tuotteen CMV:n, EBV:n ja B19:n PCR:n, NAT HCV:n mukaan. , HIV, HBS ja HTLV-1/2 sekä tuotteen epäpuhtaus- ja tehotestien tulokset.

Tutkimuksen päätavoitteena on arvioida sytomegalovirukselle (CMV) spesifisen lymfosyytti-infuusion turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on CMV-infektio, jotka eivät reagoi tavanomaisiin hoitoihin tai joiden lääkehoito saattaa olla toksinen transplantaation jälkeen. Toissijaisena tuloksena CMV-spesifisten lymfosyyttien infuusion tehokkuuden määrittämisessä Suurin hyöty mahdollisille osallistujille on sytomegalovirusinfektion hoito potilaille, jotka eivät kestä tai eivät siedä vakiintunutta lääkehoitoa. Lisäksi CMV-spesifisten lymfosyyttien infuusio voisi mahdollisesti auttaa potilaiden immuunijärjestelmän palautumisessa. Odotuksena on, että tällä hoitomuodolla on mahdollista hoitaa potilaita, joilla ei ole muuta hoitovaihtoehtoa. Vaikka tunnetut mahdolliset riskit liittyvät kylmäsäilytettyjen allogeenisten tuotteiden infuusioreaktioihin ja mahdolliseen käänteishyljintäsairauden riskiin.

Tämän hoidon mahdollinen vaikutusmekanismi olisi infusoitujen CMV-spesifisten luovuttajasolujen kautta, jotka tunnistaisivat CMV-infektoituneet solut potilaassa. CD4 T-lymfosyytit vahvistavat immuunivastetta erittämällä sytokiinejä, CD8 T-lymfosyytit hyökkäävät CMV-infektoituneita soluja vastaan ​​vapauttaen perforiineja ja grantsyymejä.

Sytomegalovirukselle (CMV) spesifisiä lymfosyyttejä annetaan suonensisäisesti. Potilaat saavat hoitoa, joka sisältää yhteensä 1x106 CMV-spesifistä T-lymfosyyttiä, mikä vastaa 1-2x104 annosta/kg vastaanottajan painoa. Hoito voidaan toistaa enintään 2 kertaa vähintään 2 viikon välein infuusioiden välillä, jos potilaalla on edelleen mukana tutkimukseen osallistumiskriteerit. Tutkimus suoritetaan protokollan, hyvän kliinisen käytännön ja viranomaisvaatimusten mukaisesti.

Tällä hetkellä ei voida sanoa, että kaikki tutkimukseen osallistuneet hyötyisivät suoraan tästä tutkimuksesta. Sen kehittäminen mahdollistaa kuitenkin paremman tuntemuksen tästä soluterapiasta, mikä mahdollistaa protokollan parantamisen ja tehokkuuden lisäämisen tulevissa protokollissa. Ehdotetun hoidon odotetaan parantavan tutkimukseen osallistuneille ainakin parempaa elämänlaatua ja vähentävän taudista johtuvia komplikaatioita.

Infuusioreaktiot, graft versus host -taudin (GvHD) kehittyminen ja immunogeenisyys ImmuneCellvir-I:n turvallisuuden ensisijaiset tulokset tarkistetaan potilailla, joita seurataan infuusion aikana ja 7 peräkkäistä viikkoa infuusion jälkeen sekä 100, 180 ja 365 päivää . Soluinfuusion jälkeen potilaita seurataan elintoimintojen (mmHg), pulssin ja veren happitason varalta 15 minuutin välein, ja heitä on neuvottava ottamaan yhteyttä tutkimusryhmään epätavallisten oireiden varalta. Infuusion jälkeen on 6 käyntiä (1/viikko) ja 100 päivää, 6 kuukautta ja 1 vuosi infuusion jälkeen. Potilaita seurataan akuutin ja kroonisen GvHD:n kliinisten merkkien ja oireiden, kuten maha-suolikanavan muutosten, ihon, silmien, maksan, tuki- ja liikuntaelinten ja keuhkojen muutosten varalta. Potilaalta testataan 7 viikon ajan bilirubiini (μmol/L), alkalinen fosfataasi (U/L), gammaglutamyylitransferaasi (U/L), glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi/glutamiinipyruviinitransaminaasi (U/L), verisolujen määrä. (soluja/mm3), kreatiniini (mg/dl), urea (mg/dl), takrolimuusin/siklosporiinin seerumipitoisuus (mg/dl). Immunogeenisyyden osalta mitataan ihmisen leukosyyttiantigeenivasta-aineiden kehittyminen potilaassa.

Toissijainen tulos mitataan arvioimalla kliinisten oireiden pistemäärä, CMV-kopioiden taso ja anti-CMV-vaste. Toissijainen tai tutkiva tulos tehdään indikaattorina tehosta. Tämä tulos raportoidaan kliinisten oireiden pistemääränä vertaamalla oireita ennen infuusiota ja sen jälkeen. Laboratoriokokeita suoritetaan 7 peräkkäisen viikon ajan infuusion jälkeen potilaan kliinisen paranemisen osoittamiseksi CMV-viruskuorman nopeudella (kopioita/ml), anti-CMV-vasteen nopeudella potilaiden ääreisveressä ELISpotin avulla (IFN-y-täplät). /10x6 solua). Potilaat voidaan myös arvioida tiettyjen tutkimusten (tarvittaessa) infektiopaikasta riippuen, kuten tietokonetomografia, kolonoskopia, silmänpohjan tutkimus ja biopsia. Lisäksi suoritetaan määrityksiä solujen biologisen jakautumisen määrittämiseksi kimerisminä (%) infuusion jälkeen.