Expansão de linfócitos específicos de vírus para terapia celular

O ensaio clínico proposto é um estudo de infusão de braço único de fase I de linfócitos específicos do citomegalovírus (CMV) derivados de derivados da camada leucocitária de doadores de plaquetas (ImmuneCellVir-I). Os linfócitos T são expandidos, estimulados com peptídeo (pp65) do capsídeo viral e selecionados de acordo com a produção de interferon-γ (INF-γ) em resposta ao estímulo. Após a seleção, os linfócitos serão congelados e liberados para infusão nos receptores de acordo com compatibilidade HLA, resultado de culturas aeróbias/anaeróbias e microrganismos/fungos especiais, endotoxina, ensaios sorológicos do doador, PCR para CMV, EBV e B19 do produto, NAT HCV , HIV, HBS e HTLV-1/2 do produto, e resultados de testes de impureza e potência do produto.

O principal objetivo do estudo é avaliar a segurança e tolerabilidade da infusão de linfócitos específicos do citomegalovírus (CMV) em pacientes com infecção por CMV que não respondem às terapias convencionais ou cuja terapia farmacológica pode ser tóxica no contexto pós-transplante. Como resultado secundário para determinar a eficácia da infusão de linfócitos específicos para CMV O principal benefício para potenciais participantes é o tratamento da infecção por citomegalovírus para pacientes refratários ou intolerantes ao tratamento medicamentoso estabelecido. Além disso, a infusão de linfócitos específicos para CMV poderia potencialmente ajudar na reconstituição imunológica dos pacientes. A expectativa é que, com essa modalidade terapêutica, seja possível tratar pacientes que não têm outra alternativa de tratamento. Embora os possíveis riscos conhecidos estejam relacionados com reações à infusão de produtos alogênicos criopreservados e risco potencial de doença do enxerto versus hospedeiro.

O possível mecanismo de ação desta terapia seria através da infusão de células doadoras específicas para CMV que reconheceriam as células infectadas por CMV no paciente. Os linfócitos T CD4 amplificam a resposta imune secretando citocinas, os linfócitos T CD8 atacam as células infectadas pelo CMV, liberando perforinas e granzimas.

Linfócitos específicos do citomegalovírus (CMV) serão administrados por via intravenosa. Os pacientes receberão terapia contendo uma quantidade total de 1x106 linfócitos T específicos para CMV, equivalente a 1-2x104 dose/kg de peso do receptor, que pode ser repetida em até 2 ocasiões com intervalo mínimo de 2 semanas entre as infusões, se o paciente persiste com a presença de critérios de inclusão no estudo. O ensaio será realizado de acordo com o protocolo, boas práticas clínicas e requisitos regulatórios.

Neste momento, não é possível afirmar que todos os participantes da pesquisa serão beneficiados diretamente com este estudo. Contudo, o seu desenvolvimento permitirá um melhor conhecimento desta terapia celular, permitindo uma melhoria do protocolo e maior eficiência em futuros protocolos a realizar. Espera-se que o tratamento proposto gere pelo menos melhor qualidade de vida aos participantes da pesquisa, com diminuição das complicações decorrentes da doença.

Reações à infusão, desenvolvimento de doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) e imunogenicidade Os resultados primários de segurança do ImmuneCellvir -I serão verificados nos pacientes que serão acompanhados durante a infusão e 7 semanas consecutivas após a infusão, e também 100, 180 e 365 dias . Após a infusão de células, os pacientes serão monitorados quanto aos sinais vitais (mmHg), frequência de pulso e nível de oxigênio no sangue a cada 15 minutos e devem ser instruídos a entrar em contato com a equipe do estudo para quaisquer sintomas incomuns. Após a infusão, serão 6 consultas (1/semana) e 100 dias, 6 meses e 1 ano, após a infusão. Os pacientes serão acompanhados quanto a sinais e sintomas clínicos de GvHD aguda e crônica, como alterações do trato gastrointestinal, alterações cutâneas, oculares, hepáticas, musculoesqueléticas e pulmonares. O paciente será testado por 7 semanas para bilirrubina (μmol/L), fosfatase alcalina (U/L), gama-glutamil transferase (U/L), transaminase glutâmico-oxaloacética/transaminase glutâmico pirúvica (U/L), contagem de células sanguíneas (células/mm3), creatinina (mg/dL), uréia (mg/dL), nível sérico de tacrolimus/ciclosporina (mg/dL). Para Imunogenicidade será medido o desenvolvimento de anticorpos anti-antígeno leucocitário humano no paciente.

O resultado secundário será medido pela avaliação da pontuação dos sintomas clínicos, nível de cópias de CMV e resposta anti-CMV. O resultado secundário ou exploratório será realizado como indicativo de eficácia. Este resultado será relatado como uma pontuação de sintomas clínicos, comparando os sintomas antes e depois da infusão. Testes laboratoriais serão realizados durante 7 semanas consecutivas após a infusão para demonstrar a melhora clínica do paciente como a taxa de carga viral do CMV (cópias/mL), taxa de resposta anti-CMV no sangue periférico dos pacientes por ELISpot (pontos de IFN-y /10x6células). Os pacientes também podem ser avaliados para exames específicos (se necessário) dependendo do local da infecção como tomografia computadorizada, colonoscopia, exame de fundo de olho e biópsia. Além disso, serão realizados ensaios para determinar a biodistribuição celular como quimerismo (%) após a infusão.