Expansion virusspezifischer Lymphozyten für die Zelltherapie

Bei der vorgeschlagenen klinischen Studie handelt es sich um eine einarmige Phase-I-Infusionsstudie mit Cytomegalovirus (CMV)-spezifischen Lymphozyten, die aus Buffy-Coat-Derivaten von Blutplättchenspendern (ImmuneCellVir-I) stammen. T-Lymphozyten werden expandiert, mit Peptid (pp65) aus dem viralen Kapsid stimuliert und entsprechend der Interferon-γ (INF-γ)-Produktion als Reaktion auf den Reiz selektiert. Nach der Auswahl werden die Lymphozyten eingefroren und je nach HLA-Kompatibilität, Ergebnis aerober/anaerober Kulturen und spezieller Mikroorganismen/Pilze, Endotoxin, serologischen Tests des Spenders, PCR für CMV, EBV und B19 des Produkts sowie NAT HCV zur Infusion an Empfänger freigegeben , HIV, HBS und HTLV-1/2 des Produkts sowie Ergebnisse von Verunreinigungs- und Wirksamkeitstests des Produkts.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit der Zytomegalievirus (CMV)-spezifischen Lymphozyteninfusion bei Patienten mit CMV-Infektion zu bewerten, die nicht auf konventionelle Therapien ansprechen oder deren pharmakologische Therapie im Posttransplantationskontext toxisch sein kann. Als sekundäres Ergebnis zur Bestimmung der Wirksamkeit der Infusion CMV-spezifischer Lymphozyten. Der Hauptvorteil für potenzielle Teilnehmer ist die Behandlung einer Cytomegalievirus-Infektion bei Patienten, die auf die etablierte medikamentöse Behandlung nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Darüber hinaus könnte die Infusion CMV-spezifischer Lymphozyten möglicherweise zur Immunrekonstitution von Patienten beitragen. Es wird erwartet, dass mit dieser Therapiemodalität Patienten behandelt werden können, für die es keine andere Behandlungsalternative gibt. Die bekannten möglichen Risiken hängen mit Infusionsreaktionen kryokonservierter allogener Produkte und dem potenziellen Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zusammen.

Der mögliche Wirkungsmechanismus dieser Therapie läge in den infundierten CMV-spezifischen Spenderzellen, die die CMV-infizierten Zellen im Patienten erkennen würden. CD4-T-Lymphozyten verstärken die Immunantwort durch die Sekretion von Zytokinen, CD8-T-Lymphozyten greifen CMV-infizierte Zellen an und setzen Perforine und Granzyme frei.

Zytomegalievirus (CMV)-spezifische Lymphozyten werden intravenös verabreicht. Die Patienten erhalten eine Therapie mit einer Gesamtmenge von 1x106 CMV-spezifischen T-Lymphozyten, was einer Dosis von 1-2x104/kg Empfängergewicht entspricht. Diese Therapie kann bis zu 2 Mal mit einem Mindestabstand von 2 Wochen zwischen den Infusionen wiederholt werden, wenn dies der Fall ist Der Patient beharrt auf dem Vorliegen von Einschlusskriterien in der Studie. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der guten klinischen Praxis und den behördlichen Anforderungen durchgeführt.

Zum jetzigen Zeitpunkt kann nicht gesagt werden, dass alle Forschungsteilnehmer direkt von dieser Studie profitieren werden. Seine Entwicklung wird jedoch ein besseres Wissen über diese Zelltherapie ermöglichen, was eine Verbesserung des Protokolls und eine größere Effizienz bei der Durchführung zukünftiger Protokolle ermöglichen wird. Es wird erwartet, dass die vorgeschlagene Behandlung zumindest eine bessere Lebensqualität für die Forschungsteilnehmer mit sich bringt und die krankheitsbedingten Komplikationen verringert.

Infusionsreaktionen, Entwicklung einer Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) und Immunogenität Die primären Ergebnisse der Sicherheit von ImmuneCellvir -I werden bei den Patienten überprüft, die während der Infusion und 7 aufeinanderfolgende Wochen nach der Infusion sowie 100, 180 und 365 Tage nachbeobachtet werden . Nach der Zellinfusion werden die Patienten alle 15 Minuten auf Vitalfunktionen (mmHg), Pulsfrequenz und Blutsauerstoffgehalt überwacht und müssen angewiesen werden, sich bei ungewöhnlichen Symptomen an das Studienteam zu wenden. Nach der Infusion sind es 6 Besuche (1/Woche) und 100 Tage, 6 Monate und 1 Jahr nach der Infusion. Die Patienten werden auf klinische Anzeichen und Symptome einer akuten und chronischen GvHD überwacht, wie z. B. Veränderungen des Magen-Darm-Trakts, Haut-, Augen-, Leber-, Muskel-Skelett- und Lungenveränderungen. Der Patient wird 7 Wochen lang auf Bilirubin (μmol/L), alkalische Phosphatase (U/L), Gamma-Glutamyltransferase (U/L), Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase/Glutamat-Brenztraubentransaminase (U/L) und die Anzahl der Blutzellen getestet (Zellen/mm3), Kreatinin (mg/dl), Harnstoff (mg/dl), Serumspiegel von Tacrolimus/Cyclosporin (mg/dl). Zur Bestimmung der Immunogenität wird die Entwicklung von Anti-Human-Leukozyten-Antigen-Antikörpern im Patienten gemessen.

Das sekundäre Ergebnis wird anhand der Bewertung des klinischen Symptomscores, der Menge an CMV-Kopien und der Anti-CMV-Reaktion gemessen. Das sekundäre oder explorative Ergebnis wird als Hinweis auf die Wirksamkeit herangezogen. Dieses Ergebnis wird als Bewertung klinischer Symptome angegeben, wobei die Symptome vor und nach der Infusion verglichen werden. Labortests werden 7 aufeinanderfolgende Wochen nach der Infusion durchgeführt, um die klinische Verbesserung des Patienten anhand der Rate der CMV-Viruslast (Kopien/ml) und der Rate der Anti-CMV-Reaktion im peripheren Blut der Patienten anhand von ELISpot (IFN-y-Spots) nachzuweisen /10x6Zellen). Die Patienten können (falls erforderlich) auch für spezifische Untersuchungen untersucht werden, die vom Ort der Infektion abhängen, wie Computertomographie, Koloskopie, Augenhintergrunduntersuchung und Biopsie. Darüber hinaus werden Tests zur Bestimmung der Zellbioverteilung als Chimärismus (%) nach der Infusion durchgeführt.