Avoin, yhden käsivarren kliininen tutkimus ORIV508-injektion turvallisuuden ja alustavan tehokkuuden arvioimiseksi uusiutuneiden/tulenkestävän hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18 - 75 -vuotias.
2. ECOG-pisteet 0-1.
3. Odotettu selviytymisaika ≥ 12 viikkoa.
4. On tietue vahvistetusta multippelimyeloomasta (MM) IMWG-kriteerien mukaisesti tai histologisesti vahvistettujen aggressiivisten B-solujen ei-Hodgkin-lymfooman (B-NHL) ennätys. Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen vuoden 2022 määritelmän mukaan aggressiivisen B-NHL: n patologisia tyyppejä ovat: diffuusi suuri B-solulymfooma, jota ei muuten määritetty; diffuusi suuret B-solulymfooma/korkealaatuiset B-solulymfooma MYC- ja BCL2-uudelleenjärjestelyillä; korkealaatuinen B-solulymfooma, jota ei muuten määritetty; primaarinen välikarvon B-solulymfooma; vaippasolujen lymfooma; luokan 3B follikulaarinen lymfooma; Suuri B-solulymfooma, joka on transformoitu indolentista B-NHL: stä.
5. Vain MM-henkilöille: (1) ovat saaneet vähintään 2 riviä kasvaimenvastaista hoitoa, jokaisella hoitolinjalla on vähintään yksi täydellinen hoitosykli, ja he ovat kokeneet sairauden etenemistä 12 kuukauden kuluessa viimeisen hoidon jälkeen; tai tutkija arvioi sen kaksoislähetyksenä immunomodulaattoreiden ja proteasomien estäjien suhteen, eikä saavuttanut minimaalista vastetta (MR) tai paremmin viimeisen hoidon aikana tai kokenut sairauden etenemistä 60 päivän kuluessa hoidon päättymisen jälkeen. (2) on mitattavissa olevat vauriot seulontajakson aikana, mikä täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä: (a) seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl; (b) virtsan M-proteiini≥ 200 mg/24h; (c) siihen sisältyy vapaan kevyen ketjun (FLC) taso ≥10 mg/dl, mikäli seerumin FLC -suhde on epänormaali; (d) plasmasolusolujen prosenttiosuus ≥30% havaittu luuytimen aspiraatti/biopsia; (E) Ainakin yhden ekstramedullaarisen vaurion läsnäolo, jonka suurin halkaisija on ≥ 2 cm.
6. Vain aggressiivisille B-NHL-henkilöille: (1) ovat saaneet vähintään 2 viivaa kasvaimenvastaista hoitoa ja ovat tulenkestävää viimeistä terapialinjaa (vähintään 2 sykliä) (paras vaste on PD tai SD) tai kokenut sairauden etenemisen hoidon päättymisen jälkeen. Aikaisempiin hoidoihin on sisällytettävä standardi hoito-ohjelmat anti-CD20-monoklonaalisilla vasta-aineilla (lukuun ottamatta CD20-negatiivisia kasvaimia) ja antrasykliiniä; (2) on vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio seulontajakson aikana: Imusolmukkeiden vaurioiden on oltava pisin halkaisija> 1,5 cm, ja ekstranodaalisten vaurioiden on oltava pisin halkaisija> 1,0 cm.

7. Hemogrammi täyttää seuraavat vaatimukset:

   • Hemoglobiini ≥ 6 g/dl (ei punasolujen verensiirtoa 1 viikkoa ennen seulontaa, ihmisen erytropoietiini on sallittu);
   • Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥ 750 /μl (ei granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF), jota käytettiin viikon kuluessa ennen seulontaa tai ei PEGYLOATTY G-CSF: ää, jota käytettiin 2 viikkoa ennen seulontaa);
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 50 000 /μl;
   • Lymfosyyttimäärä ≥ 500 /μl.
8. Munuaisten toiminta: kreatiniinin puhdistuma (CRCL) (ruokavalion modifiointi munuaissairauksissa (MDRD) kaava) ≥ 40 ml/min/1,73 m² (MM -henkilöille, joiden CRCL on <40 ml/min/1,73 m², Tutkija voi päättää, onko ilmoittautunut kliinisten indikaatioiden perusteella).
9. Maksan funktio: alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattransaminaasi (AST) ≤ 3,0 x normaalin (ULN) yläraja (ULN), kokonais bilirubiini ≤ 1,5 × ULN (koehenkilöille, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksan hyökkäys tuumorilla, ALT ja AST ≤ 5,0 × ULN ja kokonaissumma.
10. Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 45%.
11. Keuhkojen toiminta: pulssi hapen kyllästyminen ≥ 92% ilman hapen hengitystä.
12. Naisilla, joilla on lastenpotentiaalia, on oltava negatiivinen veren raskaustesti ja heidän ei tarvitse olla imetysjaksolla.
13. Miesten ja naisten, joilla on lastenpotentiaalia, on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisen jälkeen yhden vuoden ajan tutkittavaan lääkkeen hallintoon.
14. Miesten ja naisten, joilla on lastenpotentiaalia, on suostuttava olemaan luovuttamatta lisääntymiskennoja, kuten siittiöitä tai munia (munasoluja) ICF: n allekirjoittamisaikasta yhden vuoden ajan tutkittavaan lääkkeen antamiseen.
15. Osallistuja tai heidän laillisesti valtuutettu edustaja suostuu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoittaa ICF: n osoittaen, että hän ymmärtää tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteet ja menettelyt ja on valmis osallistumaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohde on saanut seuraavan hoidon ennen ICF: n allekirjoittamista:

   • Pienen molekyylin kohdennettu terapia, epigeneettinen terapia tai hoito tutkintalääkkeellä tai käytti invasiivista tutkittavaa lääketieteellistä laitetta 14 päivän tai vähintään 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi;
   • Immunosuppressiivinen agenttiterapia (kuten takrolimuusi, mykofenolaatti mofetiili jne.) 28 päivän kuluessa;
   • Monoklonaalinen vasta -ainehoito 21 päivän kuluessa;
   • Sytotoksinen terapia 14 päivän kuluessa;
   • Proteasomi -inhibiittoriterapia 14 päivän kuluessa;
   • Immunomodulaattorin agenttiterapia 7 päivän kuluessa;
   • Kortikosteroidien terapeuttinen annos (määritelty prednisoniksi ≥ 20 mg/vrk tai vastaava annos muiden kortikosteroideja) 72 tunnin sisällä, mutta fysiologiset korvausannokset, ajankohtaiset ja hengitetyt kortikosteroidit ovat sallittuja;
   • Sädehoito 28 päivän kuluessa (vain koehenkilöille, joiden säteilykenttä kattaa> 5% luuytimen varannosta).
2. Sai autologisen hematopoieettisen kantasolujensiirron 24 viikon kuluessa ennen ICF: n allekirjoittamista.
3. Vastaanotettu elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolujensiirto.
4. On muita pahanlaatuisia kasvaimia ennen seulontaa, lukuun ottamatta seuraavia tapauksia: pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat saaneet radikaalia hoitoa ja joilla ei ole tunnettua aktiivista sairautta 2 vuoden kuluessa ennen seulontaa; tai riittävästi hoidettu ei-melanooman ihosyöpä ilman todisteita aktiivisesta taudista.
5. Aikaisemmin hoidettu millä tahansa virusterapialla käyttämällä vesikulaarista stomatiittivirusta G (VSVG) -pseudotyyppistä virusta.
6. Tunnettu aktiivinen keskushermoston osallistuminen tai meningeaalisen osallistumisen kliiniset merkit.
7. Monimutkainen vakavilla hallitsemattomilla aktiivisilla infektioilla (bakteeri, virus, sieni jne.).
8. On aktiivisia autoimmuunisairauksia (kuten Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus) tai sairauksia, jotka vaativat immunosuppressiivisten lääkkeiden systeemistä soveltamista.
9. On perinnöllinen verenvuoto/hyytymistaudit, muut sairaudet, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä jne.
10. On aktiivinen syvän laskimotromboosi (syöpä embolit tai trombi) tai keuhkoembolia 12 viikon kuluessa ennen ICF: n allekirjoittamista, mutta jos tutkija tuomitsee, että trombia on hoidettu kliinisesti eikä sillä ole irrottautumisriskiä, ilmoittautuminen on sallittua.
11. Positiivinen hepatiitti B: n pinta -antigeenille (HBsAG) tai hepatiitti B -ydinvasta -aineelle (HBCAB) perifeerisen veren hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA -tiitterin kanssa, joka ylittää normaalin alueen; Positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta -aineelle perifeerisen veren hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA -tiitterin kanssa, joka ylittää normaalin alueen; positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta -aineelle; Positiivinen syfilis -testi.

12. Monimutkainen oireellisella sydämen vajaatoiminnalla tai muilla vakavilla sydämen sairauksilla, kuten rytmihäiriöillä:

    • New York Heart Association (NYHA) -luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
    • Sydäninfarkti, sepelvaltimoiden ohitussiirto (CABG) tai sepelvaltimoiden stentin implantointi 24 viikon kuluessa ennen ICF: n allekirjoittamista;
    • Kliinisesti merkitsevä kammion rytmihäiriö tai selittämättömän synkronon historia (paitsi Vasovagalin tai kuivumisen aiheuttamat);
    • Merkittävä ei-iskeeminen kardiomyopatian historia.

13. On muita kliinisesti merkittäviä sairauksia, mukaan lukien:

    • Primaarinen immuunikato;
    • Aivohalvaus tai epileptinen kohtaus 24 viikon kuluessa ennen ICF: n allekirjoittamista;
    • Ilmeinen kliininen näyttö dementiasta tai henkisestä tilanteesta;
    • Parkinsonin taudin tai Parkinsonin kaltaisten liikkeenhäiriöiden historia.
14. Leikkaus tehtiin 2 viikon kuluessa ennen ICF: n allekirjoittamista tai suunnitelmista leikkauksen suorittamiseen 2 viikon kuluessa lääkkeen antamisesta, paitsi paikallispuudutuksen alla.
15. Käytettyjä heikentyneitä/inaktivoituja rokotteita 28 päivän kuluessa ennen ICF: n allekirjoittamista.
16. Tunnetut vakavat allergiset reaktiot ORIV508: lle tai sen formulaatiokomponenteille.
17. Tunnettu vakava allerginen reaktio tocilitsumabiin.
18. Kyvyttömyys luoda laskimoiden pääsy.
19. Muut tilanteet, joita tutkijan tutkimukseen ei voida osallistua osallistumaan.