Otwarte, jednoramienne badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności wstrzyknięcia ORIV508 w leczeniu nawrotowych/opornych na hematologiczne nowotwory hematologiczne

Kryteria włączenia:

1. W wieku 18–75 lat.
2. ECOG wyniki 0-1.
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.
4. Mają zapis potwierdzonego szpiczaka mnogiego (MM) zgodnie z kryteriami IMWG lub zapis potwierdzonego histologicznie agresywnego chłoniaka bez hodginowego (B-NHL). Zgodnie z definicją klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia 2022 (WHO) patologiczne typy agresywnego B-NHL obejmują: rozproszony duży chłoniak komórek B, nie określony inaczej; Rozproszony duży chłoniak z komórek B/wysokiej jakości chłoniak z komórek B z przegrupowaniami MYC i BCL2; Liczba chłoniaka z komórek B, nie określona inaczej; Pierwotny chłoniak komórek B Medystinalnych; Chłoniak komórek płaszcza; Chłoniak pęcherzykowy stopnia 3B; Duży chłoniak z komórek B przekształcony z leniwy B-NHL.
5. Tylko dla osób MM: (1) otrzymali co najmniej 2 linie terapii przeciwnowotworowej, przy czym każda linia terapii uległa co najmniej jednego pełnego cyklu leczenia i doświadczyła progresji choroby w ciągu 12 miesięcy po ostatnim leczeniu; lub być oceniane przez badacz jako podwójnie refraktory dla immunomodulatorów i inhibitorów proteasomów i nie osiągnął minimalnej odpowiedzi (MR) lub lepszej podczas ostatniego leczenia lub doświadczonego postępu choroby w ciągu 60 dni po zakończeniu leczenia. (2) mają mierzalne zmiany w okresie przesiewowym, spełniając dowolne z następujących kryteriów: (a) Serum M białko ≥ 0,5 g/dl; (b) mocz M białko M ≥ 200 mg/24H; (c) dotyczył poziomu swobodnego łańcucha lekkiego (FLC) ≥10 mg/dl, pod warunkiem, że stosunek FLC w surowicy jest nieprawidłowy; (d) procent komórek plazmatycznych ≥30% wykryty przez aspirat/biopsję szpiku kostnego; (e) Obecność co najmniej jednej zmiany pozwanej o maksymalnej średnicy ≥ 2 cm.
6. W przypadku agresywnych osób B-NHL: (1) otrzymali co najmniej 2 linie terapii przeciwnowotworowej i są oporne na ostatnią linię terapii (co najmniej 2 cykli) (najlepsza odpowiedź to PD lub SD) lub doświadczyły postępu choroby po zakończeniu leczenia. Poprzednie metody leczenia muszą obejmować standardowe schematy leczenia przeciwciałami anty-CD20 (z wyjątkiem osób z guzami CD20-ujemnymi) i antracykliny; (2) Mają co najmniej jedną mierzalną zmianę w okresie przesiewowym: Zmiany węzłów chłonnych muszą mieć najdłuższą średnicę> 1,5 cm, a zmiany pozanodowe muszą mieć najdłuższą średnicę> 1,0 cm.

7. Hemogram spełnia następujące wymagania:

   • Hemoglobina ≥ 6 g/dl (brak transfuzji czerwonych krwinek w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym, dozwolona jest rekombinowana ludzka erytropoetyna);
   • Absolutna liczba neutrofili (ANC) ≥ 750 /μl (brak współczynnika stymulującego kolonię granulocytów (G-CSF) w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym lub bez Pegylowanego G-CSF stosowanego w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym);
   • Liczba płytek krwi ≥ 50 000 /μl;
   • Liczba limfocytów ≥ 500 /μl.
8. Funkcja nerek: klirens kreatyniny (CRCL) (modyfikacja wzoru diety w chorobie nerkowej (MDRD)) ≥ 40 ml/min/1,73m² (dla osób mm z crcl <40 ml/min/1,73 m², Badacz może zdecydować, czy zapisać się na podstawie wskazań klinicznych).
9. Funkcja wątroby: transaminaza alaniny (ALT) i asparaginian transaminaza (AST) ≤ 3,0 × górna granica normalnej (ULN), całkowitą bilirubinę ≤ 1,5 × ULN (dla osób z zespołem Gilberta lub inwazji wątroby przez guz, ALT i AST ≤ 5,0 × Urn i całkowitą bilirubinę ≤ 3 × URN).
10. Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45%.
11. Funkcja płuc: nasycenie tlenu pulsu ≥ 92% bez inhalacji tlenu.
12. Kobiety z potencjałem dzieci muszą mieć ujemny test ciążowy krwi i nie być w okresie laktacji.
13. Mężczyźni i kobiety z potencjałem dzieci muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) do 1 roku po administracji leku badawczego.
14. Mężczyźni i kobiety z potencjałem dzieci muszą zgodzić się nie przekazywać komórek rozrodczych, takich jak nasienie lub jaja (oocyty) od momentu podpisania ICF do 1 roku po podaniu leku badawczego.
15. Uczestnik lub ich prawnie upoważniony przedstawiciel zgadza się wziąć udział w tym badaniu klinicznym i podpisuje ICF, co wskazuje, że rozumie cel i procedury tego badania klinicznego i jest gotów uczestniczyć w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent otrzymał następującą terapię przed podpisaniem ICF:

   • Terapia ukierunkowana na małą cząsteczką, terapię epigenetyczną lub leczenie lekiem badającym lub zastosowano inwazyjne badane urządzenie medyczne w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 półtrwania, w zależności od tego, która wartość jest dłuższa;
   • Terapia środków immunosupresyjna (takie jak tacrolimus, mikofenolan mofetil itp.) W ciągu 28 dni;
   • Leczenie przeciwciał monoklonalnych w ciągu 21 dni;
   • Terapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni;
   • Terapia inhibitora proteasomu w ciągu 14 dni;
   • Terapia środka immunomodulatora w ciągu 7 dni;
   • Dawka terapeutyczna kortykosteroidów (zdefiniowana jako prednizon ≥ 20 mg/dzień lub równoważna dawka innych kortykosteroidów) w ciągu 72 godzin, ale dozwolona jest fizjologiczna dawka zastępcza, miejscowe i wdychane kortykosteroidy;
   • Radioterapia w ciągu 28 dni (tylko dla osób, których pole promieniowania obejmuje> 5% rezerwy szpiku kostnego).
2. Otrzymał autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 24 tygodni przed podpisaniem ICF.
3. Otrzymano przeszczep narządów lub allogeniczne przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
4. Mają inne nowotwory złośliwe przed badaniem, z wyjątkiem następujących przypadków: nowotwory złośliwe, które otrzymały radykalne leczenie i nie mają znanej aktywnej choroby w ciągu 2 lat przed badaniem; lub odpowiednio leczony rak skóry bez Melanoma bez dowodów na aktywną chorobę.
5. Wcześniej leczone z dowolną terapią wirusową z użyciem wirusa G (VSVG) wirusa zapalenia stomatów stomatycznych (VSVG).
6. Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub kliniczne objawy zaangażowania opon mózgowych.
7. Skomplikowane z ciężkimi niekontrolowanymi aktywnymi infekcjami (bakteryjne, wirusowe, grzybowe itp.).
8. Mają aktywne choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowatowy układowy) lub choroby wymagające ogólnoustrojowego zastosowania leków immunosupresyjnych.
9. Mają dziedziczne choroby krwawienia/krzepnięcia, inne choroby, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia itp.
10. Mają aktywną zakrzepicę żył głębokich (zator raka lub zakrzep) lub zator płucny w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem ICF, ale jeśli badacz ocenia, że zakrzep został leczony klinicznie i nie ma ryzyka oderwania, rejestracja jest dozwolona.
11. Pozytywny dla przeciwciała powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) lub przeciwciała rdzenia zapalenia wątroby typu B (HBCAB) z miorem DNA obwodowego zapalenia wątroby typu B (HBV) przekraczającego normalny zasięg; Pozytywne dla przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) z miana RNA obwodowego zapalenia wątroby typu C (HCV) przekraczające normalny zasięg; Pozytywne dla ludzkiego przeciwciała wirusa niedoboru odporności (HIV); Pozytywne dla testu kiły.

12. Skomplikowane z objawową niewydolnością serca lub innymi ciężkimi chorobami serca, takimi jak arytmia:

    • New York Heart Association (NYHA) Klasa III lub IV zastocząca niewydolność serca;
    • Zawał mięśnia sercowego, przeszczep pomostowania tętnicy wieńcowej (CABG) lub implantacja stentu wieńcowego w ciągu 24 tygodni przed podpisaniem ICF;
    • Klinicznie istotna arytmia komorowa lub historia niewyjaśnionego omdlenia (z wyjątkiem tych spowodowanych przez naczyń lub odwodnienie);
    • Znacząca nieizchemiczna historia kardiomiopatii.

13. Mają inne klinicznie istotne choroby, w tym:

    • Pierwotny niedobór odporności;
    • Udar lub napad padaczki w ciągu 24 tygodni przed podpisaniem ICF;
    • Oczywiste dowody kliniczne dotyczące zmian stanu psychicznego lub stanu psychicznego;
    • Historia choroby Parkinsona lub zaburzeń ruchu podobnych do Parkinsona.
14. Przeszli operację w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem ICF lub planu przejścia operacji w ciągu 2 tygodni po podaniu leku, z wyjątkiem operacji w znieczuleniu miejscowym.
15. Zastosowane osłabione/inaktywowane szczepionki w ciągu 28 dni przed podpisaniem ICF.
16. Znana ciężka reakcja alergiczna na ORIV508 lub jej składniki preparatu.
17. Znana ciężka reakcja alergiczna na tocilizumab.
18. Niezdolność do ustalenia dostępu żylnego.
19. Inne sytuacje uznane za nieodpowiednie do uczestnictwa w badaniu przeprowadzonym przez badacza.