Uno studio clinico a braccio aperto a singolo braccio per valutare la sicurezza e l'efficacia preliminare dell'iniezione ORIV508 nel trattamento di neoplasie ematologiche recidivate/refrattarie

Criteri di inclusione:

1. 18-75 anni di età.
2. ECOG punteggi 0-1.
3. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane.
4. Avere un record di mieloma multiplo confermato (mm) secondo i criteri IMWG o un record di linfoma non hodgkin aggressivo a cellule B (B-NHL). Secondo la definizione della classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2022 (OMS), i tipi patologici di B-NHL aggressivo includono: linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato; Linfoma a cellule B diffuse/linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti MYC e BCL2; Linfoma a cellule B di alto grado, non altrimenti specificato; Linfoma primario delle cellule B mediastinali; linfoma a cellule del mantello; Linfoma follicolare di grado 3B; Grande linfoma a cellule B trasformato da B-NHL indolente.
5. Solo per i soggetti mm: (1) hanno ricevuto almeno 2 linee di terapia anti-tumore, con ogni linea di terapia sottoposta a un ciclo di trattamento completo e hanno sperimentato progressione della malattia durante o entro 12 mesi dall'ultimo trattamento; o essere giudicato dall'investigatore come doppio refrattario per gli immunomodulatori e gli inibitori del proteasoma e non ha ottenuto una risposta minima (MR) o meglio durante l'ultimo trattamento o la progressione della malattia sperimentata entro 60 giorni dalla fine del trattamento. (2) hanno lesioni misurabili durante il periodo di screening, soddisfacendo uno dei seguenti criteri: (a) proteina m sierica ≥ 0,5 g/dL; (b) urina M-proteina≥ 200 mg/24 ore; (c) Il livello di catena leggera libera (FLC) ≥10 mg/dl ha fornito il rapporto sierico FLC è anormale; (d) percentuale di cellule plasmatiche ≥30% rilevata dall'aspirato/biopsia del midollo osseo; (e) Presenza di almeno una lesione extramidollare con un diametro massimo ≥ 2 cm.
6. Solo per i soggetti aggressivi di B-NHL: (1) hanno ricevuto almeno 2 linee di terapia anti-tumore e sono refrattari all'ultima linea di terapia (almeno 2 cicli) (la migliore risposta è PD o SD) o hanno sperimentato progressione della malattia dopo la fine del trattamento. I trattamenti precedenti devono includere regimi di trattamento standard con anticorpi monoclonali anti-CD20 (ad eccezione di soggetti con tumori negativi CD20) e antracicline; (2) hanno almeno una lesione misurabile durante il periodo di screening: le lesioni linfonodali devono avere un diametro più lungo> 1,5 cm e le lesioni extranodali devono avere un diametro più lungo> 1,0 cm.

7. L'emogramma soddisfa i seguenti requisiti:

   • Emoglobina ≥ 6 g/dL (nessuna trasfusione di globuli rossi entro 1 settimana prima dello screening, è consentita l'eritropoietina umana ricombinante);
   • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 750 /μl (nessun fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) utilizzato entro 1 settimana prima dello screening o nessun G-CSF PEGILATO utilizzato entro 2 settimane prima dello screening);
   • Conteggio piastrinico ≥ 50.000 /μl;
   • Conteggio dei linfociti ≥ 500 /μl.
8. Funzione renale: clearance della creatinina (CRCL) (modifica della dieta nella formula renale (MDRD) ≥ 40 ml/min/1,73 m² (Per soggetti mm con CRCL <40 ml/min/1,73m², L'investigatore può decidere se iscriversi in base alle indicazioni cliniche).
9. Funzione epatica: alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 3,0 × limite superiore di normale (ULN), bilirubina totale ≤ 1,5 × Uln (per soggetti con sindrome di Gilbert o invasione epatica da tumore, alt e AST ≤ 5,0 × Uln e biliruin totale ≤ 3 ×).
10. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%.
11. Funzione polmonare: saturazione dell'ossigeno impulso ≥ 92% senza inalazione di ossigeno.
12. Le donne con potenziale di gravidanza devono avere un test negativo di gravidanza ematica e non essere nel periodo di lattazione.
13. Uomini e donne con potenziale di gravidanza devono concordare di utilizzare efficaci misure contraccettive dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 1 anno dopo la somministrazione di droga investigativa.
14. Uomini e donne con potenziale di gravidanza devono essere d'accordo a non donare cellule riproduttive come sperma o uova (ovociti) dal momento della firma dell'ICF fino a 1 anno dopo la somministrazione di droghe investigative.
15. Il partecipante o il loro rappresentante legalmente autorizzato accettano di partecipare a questa sperimentazione clinica e firma l'ICF, indicando che comprende l'obiettivo e le procedure di questo studio clinico ed è disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha ricevuto la seguente terapia prima di firmare l'ICF:

   • Terapia mirata di piccole molecole, terapia epigenetica o trattamento con un farmaco studiativo o usato un dispositivo medico investigativo invasivo entro 14 giorni o almeno 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo;
   • Terapia per agenti immunosoppressivi (come tacrolimus, micofenolato mofetile, ecc.) Entro 28 giorni;
   • Trattamento di anticorpi monoclonali entro 21 giorni;
   • Terapia citotossica entro 14 giorni;
   • Terapia con inibitore del proteasoma entro 14 giorni;
   • Terapia dell'agente immunomodulatore entro 7 giorni;
   • Dose terapeutica di corticosteroidi (definiti come prednisone ≥ 20 mg/die o dose equivalente di altri corticosteroidi) entro 72 ore, ma sono consentite dose di sostituzione fisiologica, corticosteroidi topici e inalati;
   • Radioterapia entro 28 giorni (solo per soggetti il cui campo di radiazione copre> 5% della riserva del midollo osseo).
2. Ricevuto trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 24 settimane prima della firma dell'ICF.
3. Trapianto di organizzazioni di organi o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
4. Avere altri tumori maligni prima dello screening, ad eccezione dei seguenti casi: tumori maligni che hanno ricevuto un trattamento radicale e non hanno una malattia attiva nota entro 2 anni prima dello screening; o carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia attiva.
5. Precedentemente trattato con qualsiasi terapia virale usando il virus del virus della stomatite vescicolare G (VSVG).
6. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale attivo noto o segni clinici di coinvolgimento meningeo.
7. Complicato da gravi infezioni attive non controllate (batteriche, virali, fungine, ecc.).
8. Avere malattie autoimmuni attive (come la malattia di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico) o le malattie che richiedono l'applicazione sistemica di farmaci immunosoppressivi.
9. Avere malattie sanguinanti e coagulazioni ereditarie, altre malattie che possono aumentare il rischio di sanguinamento, ecc.
10. Avere trombosi vena profonda attiva (emboli di cancro o trombo) o embolia polmonare entro 12 settimane prima della firma dell'ICF, ma se gli investigatori giudici che il trombo è stato trattato clinicamente e non ha alcun rischio di distacco, è consentita l'iscrizione.
11. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBSAG) o l'anticorpo core di epatite B (HBCAB) con virus dell'epatite B periferico (HBV) Titolo del DNA che supera l'intervallo normale; Positivo per l'anticorpo virus dell'epatite C (HCV) con virus dell'epatite del sangue periferico (HCV) Titolo RNA che supera l'intervallo normale; positivo per l'anticorpo virus dell'immunodeficienza umana (HIV); positivo per il test di sifilide.

12. Complicato con insufficienza cardiaca sintomatica o altre malattie cardiache gravi come l'aritmia:

    • New York Heart Association (NYHA) Classe III o IV Insufficienza cardiaca congestizia;
    • Infarto miocardico, innesto di bypass dell'arteria coronarica (CABG) o impianto di stent coronarico entro 24 settimane prima della firma dell'ICF;
    • Aritmia ventricolare clinicamente significativa o storia di sincope inspiegabile (tranne quella causata da vasovagale o disidratazione);
    • Storia significativa della cardiomiopatia non ischemica.

13. Avere altre malattie clinicamente significative, tra cui:

    • Immunodeficienza primaria;
    • Ictus o convulsioni epilettiche entro 24 settimane prima della firma dell'ICF;
    • Evidenti prove cliniche di demenza o cambiamenti di stato mentale;
    • Storia della malattia di Parkinson o disturbi del movimento simili a Parkinson.
14. Ha subito un intervento chirurgico entro 2 settimane prima di firmare l'ICF o pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico entro 2 settimane dopo la somministrazione di farmaci, ad eccezione della chirurgia in anestesia locale.
15. Utilizzato vaccini attenuati/inattivati entro 28 giorni prima della firma dell'ICF.
16. Conosciuta grave reazione allergica a ORIV508 o ai suoi componenti di formulazione.
17. Conosciuta grave reazione allergica al tocilizumab.
18. Incapacità di stabilire un accesso venoso.
19. Altre situazioni ritenute inadatte alla partecipazione allo studio da parte dello studio.