Un estudio clínico de un solo brazo abierto para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar de la inyección ORIV508 en el tratamiento de neoplasias hematológicas recurrentes/refractarias

Criterios de inclusión:

1. De 18 a 75 años.
2. ECOG puntajes 0-1.
3. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas.
4. Tener un registro de mieloma múltiple confirmado (MM) de acuerdo con los criterios de IMWG, o un registro de linfoma agresivo de células B agresivo histológicamente confirmado (B-NHL). Según la definición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud 2022 (OMS), los tipos patológicos de B-NHL agresivo incluyen: linfoma difuso de células B grandes, no especificados de otra manera; Linfoma difuso de células B grandes/linfoma de células B de alto grado con reordenamientos Myc y BCL2; Linfoma de células B de alto grado, no especificado de otra manera; Linfoma primario de células B de células B; linfoma de células manto; Linfoma folicular de grado 3B; Linfoma grande de células B transformadas de B-NHL indolente.
5. Solo para sujetos MM: (1) han recibido al menos 2 líneas de terapia antitumoral, y cada línea de terapia se somete a al menos un ciclo de tratamiento completo y ha experimentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 12 meses posteriores al último tratamiento; o ser juzgado por el investigador como doble refractario a los inmunomoduladores e inhibidores de proteasoma, y no logró una respuesta mínima (MR) o mejor durante el último tratamiento o experimentó la progresión de la enfermedad dentro de los 60 días posteriores al final del tratamiento. (2) tienen lesiones medibles durante el período de detección, cumpliendo cualquiera de los siguientes criterios: (a) proteína M sérica ≥ 0.5 g/dL; (b) orina M-proteína ≥ 200 mg/24 h; (c) El nivel de cadena ligera libre (FLC) de involucrado ≥10 mg/dL siempre que la relación FLC sérica es anormal; (d) porcentaje de células plasmáticas ≥30% detectado por aspiración/biopsia de médula ósea; (e) Presencia de al menos una lesión extramedular con un diámetro máximo ≥ 2 cm.
6. Solo para sujetos B-NHL agresivos: (1) han recibido al menos 2 líneas de terapia antitumoral, y son refractarias a la última línea de terapia (al menos 2 ciclos) (la mejor respuesta es PD o SD) o han experimentado progresión de la enfermedad después del final del tratamiento. Los tratamientos anteriores deben incluir regímenes de tratamiento estándar con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (excepto los sujetos con tumores negativos CD20) y antraciclinas; (2) Tener al menos una lesión medible durante el período de detección: las lesiones de los ganglios linfáticos deben tener un diámetro más largo> 1,5 cm, y las lesiones extraanodales deben tener un diámetro más largo> 1.0 cm.

7. El hemograma cumple con los siguientes requisitos:

   • Hemoglobina ≥ 6 g/dL (no se permite la transfusión de los glóbulos rojos dentro de la 1 semana anterior a la detección, se permite la eritropoyetina humana recombinante);
   • Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 750 /μL (sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) utilizado dentro de 1 semana anterior a la detección o ningún G-CSF PEGilado utilizado dentro de las 2 semanas previas a la detección);
   • Recuento de plaquetas ≥ 50,000 /μl;
   • Recuento de linfocitos ≥ 500 /μL.
8. Función renal: aclaramiento de creatinina (CRCL) (Modificación de la dieta en la fórmula de enfermedad renal (MDRD)) ≥ 40 ml/min/1.73m² (Para sujetos mm con CRCL <40 ml/min/1.73m², El investigador puede decidir si se inscribe en función de las indicaciones clínicas).
9. Función hepática: alanina transaminasa (ALT) y transaminasa de aspartato (AST) ≤ 3.0 × Límite superior de Normal (ULN), bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN (para sujetos con síndrome de Gilbert o invasión hepática por tumor, ALT y AST ≤ 5.0 × Uln y total bilirubina ≤ 3 × × × uln). Permitidos).
10. Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 45%.
11. Función pulmonar: saturación de oxígeno de pulso ≥ 92% sin inhalación de oxígeno.
12. Las mujeres con potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en sangre y no estar en el período de lactancia.
13. Los hombres y mujeres con potencial de maternidad deben acordar utilizar medidas anticonceptivas efectivas desde el momento de firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF) hasta 1 año después de la Administración de Drogas de Investigación.
14. Los hombres y mujeres con potencial de maternidad deben acordar no donar células reproductivas como espermatozoides o huevos (ovocitos) desde el momento de firmar el ICF hasta 1 año después de la administración de drogas de investigación.
15. El participante o su representante legalmente autorizado acuerdan participar en este ensayo clínico y firma el ICF, lo que indica que él/ella comprende el objetivo y los procedimientos de este ensayo clínico y está dispuesto a participar en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. El sujeto ha recibido la siguiente terapia antes de firmar el ICF:

   • Terapia dirigida de molécula pequeña, terapia epigenética o tratamiento con un medicamento en investigación o usó un dispositivo médico de investigación invasivo dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias, lo que sea más largo;
   • Terapia de agentes inmunosupresores (como tacrolimus, micofenolato mofetil, etc.) dentro de los 28 días;
   • Tratamiento de anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días;
   • Terapia citotóxica dentro de los 14 días;
   • Terapia con inhibidores de proteasoma dentro de los 14 días;
   • Terapia de agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días;
   • Dosis terapéutica de corticosteroides (definidos como prednisona ≥ 20 mg/día o dosis equivalente de otros corticosteroides) en 72 horas, pero se permiten dosis de reemplazo fisiológica, corticosteroides tópicos e inhalados;
   • Radioterapia dentro de los 28 días (solo para sujetos cuyo campo de radiación cubre> 5% de la reserva de médula ósea).
2. Recibió el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de las 24 semanas previas a la firma del ICF.
3. Recibido trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
4. Tener otros tumores malignos antes de la detección, excepto los siguientes casos: tumores malignos que han recibido tratamiento radical y no tienen enfermedad activa conocida dentro de los 2 años previos a la detección; o cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad activa.
5. Anteriormente tratado con cualquier terapia viral usando virus del virus de la estomatitis vesicular G (VSVG).
6. Participación del sistema nervioso central activo conocido o signos clínicos de afectación meníngea.
7. Complicado con infecciones activas no controladas graves (bacterias, virales, fúngicas, etc.).
8. Tener enfermedades autoinmunes activas (como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico) o las enfermedades que requieren la aplicación sistémica de fármacos inmunosupresores.
9. Tener enfermedades de sangrado/coagulación hereditaria, otras enfermedades que pueden aumentar el riesgo de sangrado, etc.
10. Tener trombosis venosa profunda activa (embolia de cáncer o trombo) o embolia pulmonar dentro de las 12 semanas previas a la firma del ICF, pero si el investigador juzga que el trombo ha sido tratado clínicamente y no tiene riesgo de desprendimiento, se permite la inscripción.
11. Positivo para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) o el anticuerpo del núcleo de hepatitis B (HBCAB) con el titular de ADN de hepatitis en sangre periférica (VHB) que excede el rango normal; Positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) con el título de ARN del virus de la hepatitis en sangre periférica (VHC) que excede el rango normal; positivo para el anticuerpo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH); Positivo para la prueba de sífilis.

12. Complicado con insuficiencia cardíaca sintomática u otras enfermedades cardíacas graves como la arritmia:

    • New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV insuficiencia cardíaca congestiva;
    • Infarto de miocardio, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) o implantación de stent coronario dentro de las 24 semanas previas a la firma del ICF;
    • La arritmia ventricular clínicamente significativa, o el historial de síncope inexplicable (excepto los causados por vasovagal o deshidratación);
    • Historia significativa de miocardiopatía no isquémica.

13. Tener otras enfermedades clínicamente significativas, que incluyen:

    • Inmunodeficiencia primaria;
    • Accidente cerebrovascular o incautación epiléptica dentro de las 24 semanas previas a la firma del ICF;
    • Evidencia clínica obvia de demencia o cambios en el estado mental;
    • Historia de la enfermedad de Parkinson o trastornos del movimiento similar a Parkinson.
14. Se sometió a una cirugía dentro de las 2 semanas previas a la firma del ICF o planean someterse a una cirugía dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de medicamentos, a excepción de la cirugía bajo anestesia local.
15. Se utiliza vacunas atenuadas/inactivadas dentro de los 28 días previos a la firma del ICF.
16. Reacción alérgica severa conocida a Oriv508 o sus componentes de formulación.
17. Conocida reacción alérgica severa al tocilizumab.
18. Incapacidad para establecer acceso venoso.
19. Otras situaciones se consideran inadecuadas para participar en el estudio por parte del investigador.