Um estudo clínico de braço único e de braço único para avaliar a segurança e a eficácia preliminar da injeção de oriv508 no tratamento de malignidades hematológicas recidivadas/refratárias

Critérios de inclusão:

1. De 18 a 75 anos.
2. Pontuações ECOG 0-1.
3. Tempo de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas.
4. Tenha um registro de mieloma múltiplo confirmado (MM) de acordo com os critérios IMWG, ou um registro de linfoma não-hodgkin de células B agressivas confirmadas histologicamente (B-NHL). De acordo com a definição da classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022, os tipos patológicos de B-NHL agressivo incluem: linfoma difuso de grandes células B, não especificado de outra forma; Linfoma de células B grandes difusas/linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2; Linfoma de células B de alto grau, não especificado de outra forma; Linfoma de células B mediastinais primárias; linfoma de células do manto; Linfoma folicular de grau 3b; Linfoma de células B grande transformado de B-NHL indolente.
5. Apenas para indivíduos com MM: (1) receberam pelo menos 2 linhas de terapia antitumoral, com cada linha de terapia submetida a pelo menos um ciclo completo de tratamento e sofreu progressão da doença durante ou dentro de 12 meses após o último tratamento; ou ser julgado pelo investigador como duplo-refratário a imunomoduladores e inibidores do proteassoma, e não alcançou uma resposta mínima (RM) ou melhor durante o último tratamento ou experiência em uma progressão da doença dentro de 60 dias após o final do tratamento. (2) apresentam lesões mensuráveis durante o período de triagem, atendendo a qualquer um dos seguintes critérios: (a) proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL; (b) m-proteína da urina jogado 200 mg/24h; (c) envolveu o nível de cadeia leve livre (FLC) ≥10 mg/dL, desde que a proporção sérica FLC é anormal; (d) porcentagem de células plasmáticas ≥30% detectada pelo aspirado/biópsia da medula óssea; (e) presença de pelo menos uma lesão extramedular com um diâmetro máximo ≥ 2 cm.
6. Somente para indivíduos agressivos de B-NHL: (1) receberam pelo menos 2 linhas de terapia antitumoral e são refratárias à última linha de terapia (pelo menos 2 ciclos) (a melhor resposta é PD ou DP) ou sofreu progressão da doença após o final do tratamento. Os tratamentos anteriores devem incluir regimes de tratamento padrão com anticorpos monoclonais anti-CD20 (exceto indivíduos com tumores CD20 negativos) e antraciclinas; (2) têm pelo menos uma lesão mensurável durante o período de triagem: as lesões dos linfonodos devem ter um diâmetro mais longo> 1,5 cm, e as lesões extranodais devem ter um diâmetro mais longo> 1,0 cm.

7. Hemograma atende aos seguintes requisitos:

   • Hemoglobina ≥ 6 g/dL (sem transfusão de glóbulos vermelhos dentro de 1 semana antes da triagem, é permitida a eritropoietina humana recombinante);
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750 /μL (nenhum fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) usado dentro de 1 semana antes da triagem ou nenhum G-CSF peguilado usado dentro de 2 semanas antes da triagem);
   • Contagem de plaquetas ≥ 50.000 /μl;
   • Contagem de linfócitos ≥ 500 /μL.
8. Função renal: depuração da creatinina (CRCL) (modificação da dieta na fórmula de doença renal (MDRD)) ≥ 40 ml/min/1,73m² (para MM indivíduos com CRCL <40 ml/min/1,73m², O investigador pode decidir se deve se inscrever com base em indicações clínicas).
9. Função hepática: transaminase de alanina (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤ 3,0 × limite superior do normal (ULN), bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (para indivíduos com síndrome de Gilbert ou invasão hepática por tumor, ALT e AST ≤ 5,0 × ULN e bilirin -bilirin
10. Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%.
11. Função pulmonar: saturação de oxigênio do pulso ≥ 92% sem inalação de oxigênio.
12. Mulheres com potencial de gravidez devem ter um teste negativo de gravidez no sangue e não estar no período de lactação.
13. Homens e mulheres com potencial de gravidez devem concordar em usar medidas contraceptivas eficazes desde o momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado (ICF) até 1 ano após a Administração de Medicamentos de Investigação.
14. Homens e mulheres com potencial de gravidez devem concordar em não doar células reprodutivas, como esperma ou ovos (oócitos) desde o momento da assinatura da ICF até 1 ano após a Administração de Medicamentos de Investigação.
15. O participante ou seu representante legalmente autorizado concorda em participar deste ensaio clínico e assina a ICF, indicando que ele/ela entende o objetivo e os procedimentos deste ensaio clínico e está disposto a participar do estudo.

Critérios de exclusão:

1. O sujeito recebeu a seguinte terapia antes de assinar a ICF:

   • Terapia direcionada a moléculas pequenas, terapia epigenética ou tratamento com um medicamento investigacional ou usou um dispositivo médico invasivo de investigação dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for mais longo;
   • Terapia do agente imunossupressor (como tacrolimus, micofenolato mofetil, etc.) dentro de 28 dias;
   • Tratamento de anticorpos monoclonais dentro de 21 dias;
   • Terapia citotóxica dentro de 14 dias;
   • Terapia com inibidores do proteassoma em 14 dias;
   • Terapia do agente imunomodulador dentro de 7 dias;
   • Dose terapêutica de corticosteróides (definida como prednisona ≥ 20 mg/dia ou dose equivalente de outros corticosteróides) dentro de 72 horas, mas são permitidos uma dose de substituição fisiológica, corticosteróides tópicos e inalados;
   • Radioterapia dentro de 28 dias (apenas para indivíduos cujo campo de radiação cobre> 5% da reserva de medula óssea).
2. Recebeu o transplante de células -tronco hematopoiéticas autólogas dentro de 24 semanas antes da assinatura da ICF.
3. Recebeu transplante de órgãos ou transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas.
4. Tenha outros tumores malignos antes da triagem, exceto nos seguintes casos: tumores malignos que receberam tratamento radical e não têm doença ativa conhecida dentro de 2 anos antes da triagem; ou câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, sem evidência de doença ativa.
5. Tratado anteriormente com qualquer terapia viral usando vírus da estomatite vesicular G (VSVG) -Pseudotyped Virus.
6. Envolvimento do sistema nervoso central ativo conhecido ou sinais clínicos de envolvimento meníngeo.
7. Complicado com infecções ativas não controladas graves (bacterianas, virais, fúngicas etc.).
8. Possuem doenças autoimunes ativas (como doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) ou doenças que requerem aplicação sistêmica de medicamentos imunossupressores.
9. Tenha doenças hereditárias de sangramento/coagulação, outras doenças que podem aumentar o risco de sangramento, etc.
10. Tenha trombose de veia profunda ativa (êmbolia do câncer ou trombo) ou embolia pulmonar dentro de 12 semanas antes de assinar a ICF, mas se o investigador julgar que o trombo foi tratado clinicamente e não tem risco de destacamento, é permitido a inscrição.
11. Positivo para o antígeno superficial da hepatite B (HBSAg) ou anticorpo do núcleo do núcleo da hepatite B (HBCAB) com título de DNA do vírus do sangue do sangue periférico (HBV) que excede a faixa normal; positivo para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) com título de RNA do vírus do vírus do sangue periférico (HCV) que excede a faixa normal; positivo para o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV); Positivo para o teste de sífilis.

12. Complicado com insuficiência cardíaca sintomática ou outras doenças cardíacas graves, como arritmia:

    • A Associação de Coração de Nova York (NYHA) Classe III ou IV insuficiência cardíaca congestiva;
    • Infarto do miocárdio, enxerto de desvio da artéria coronariana (CRM) ou implante de stent coronariano dentro de 24 semanas antes de assinar a ICF;
    • Arritmia ventricular clinicamente significativa, ou história de síncope inexplicável (exceto aquelas causadas por vasovagal ou desidratação);
    • História significativa da cardiomiopatia não isquêmica.

13. Tem outras doenças clinicamente significativas, incluindo:

    • Imunodeficiência primária;
    • AVC ou convulsão epiléptica dentro de 24 semanas antes de assinar a ICF;
    • Evidências clínicas óbvias de demência ou mudanças no estado mental;
    • História da doença de Parkinson ou distúrbios de movimento do tipo Parkinson.
14. Foi submetido a uma cirurgia dentro de 2 semanas antes de assinar a ICF ou planejar passar por uma cirurgia dentro de 2 semanas após a administração de medicamentos, exceto a cirurgia sob anestesia local.
15. Utilizou vacinas atenuadas/inativadas dentro de 28 dias antes de assinar a ICF.
16. Reação alérgica grave conhecida ao ORIV508 ou seus componentes de formulação.
17. Reação alérgica grave conhecida ao tocilizumab.
18. Incapacidade de estabelecer acesso venoso.
19. Outras situações consideradas inadequadas para participar do estudo pelo investigador.