Otevřená klinická studie s jedním ramenem pro vyhodnocení bezpečnosti a předběžné účinnosti injekce ORIV508 při léčbě relapsovaných/refrakterní hematologické malignity

Kritéria pro zařazení:

1. Ve věku 18 - 75 let.
2. ECOG skóre 0-1.
3. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů.
4. Mají záznam potvrzeného mnohočetného myelomu (MM) podle kritérií IMWG nebo záznam histologicky potvrzeného agresivního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu (B-NHL). Podle definice klasifikace Světové zdravotnické organizace 2022 (WHO) patří patologické typy agresivních B-NHL: difúzní velký lymfom B-buněk, jinak není specifikováno; Difúzní velký lymfom B-buněk/vysoce kvalitní lymfom B-buněk s přeskupením Myc a BCL2; vysoce kvalitní lymfom B-buněk, jinak není specifikován; primární mediastinální lymfom B-buněk; lymfom plášťových buněk; Folikulární lymfom třídy 3B; Velký B-buněčný lymfom transformovaný z indolentního B-NHL.
5. Pouze pro subjekty MM: (1) obdrželi alespoň 2 řádky protinádorové terapie, přičemž každá linie terapie podstoupila alespoň jeden kompletní léčebný cyklus a zažila progresi onemocnění během 12 měsíců po poslední léčbě; nebo být vyšetřovatelem posouzen jako dvojnásobné refraktory na imunomodulátory a proteazomové inhibitory a nedosáhl minimální odpovědi (MR) nebo lépe během poslední léčby nebo zažívanou progresí onemocnění do 60 dnů po skončení léčby. (2) mají měřitelné léze během screeningového období, splňují některá z následujících kritérií: a) sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl; (b) moč M-protein≥ 200 mg/24 hodin; (c) zahrnovala hladinu volného lehkého řetězce (FLC) ≥ 10 mg/dl za předpokladu, že poměr séra FLC je abnormální; (d) procento plazmatických buněk ≥ 30% detekované aspirátem/biopsií kostní dřeně; e) Přítomnost alespoň jedné extramedulární léze s maximálním průměrem ≥ 2 cm.
6. Pouze u agresivních subjektů B-NHL: (1) obdrželi alespoň 2 řádky protinádorové terapie a jsou refrakterní na poslední linii terapie (nejméně 2 cykly) (nejlepší odpověď je PD nebo SD) nebo zažily progresi onemocnění po skončení léčby. Předchozí léčba musí zahrnovat standardní léčebné režimy s monoklonálními protilátkami anti-CD20 (s výjimkou subjektů s nádory negativními CD20) a antracykliny; (2) mít během screeningového období alespoň jednu měřitelnou lézi: Léze lymfatických uzlin musí mít nejdelší průměr> 1,5 cm a extranodální léze musí mít nejdelší průměr> 1,0 cm.

7. Hemogram splňuje následující požadavky:

   • Hemoglobin ≥ 6 g/dl (žádná transfúze červených krvinek do 1 týdne před screeningem je povolena rekombinantní lidský erytropoetin);
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750 /μl (žádný faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) používaný do 1 týdne před screeningem nebo žádný pegylovaný G-CSF použitý do 2 týdnů před screeningem);
   • Počet destiček ≥ 50 000 /μl;
   • Počet lymfocytů ≥ 500 /μl.
8. Funkce ledvin: Clearance kreatininu (CRCL) (Modifikace stravy u renálních onemocnění (MDRD)) ≥ 40 ml/min/1,73 m² (Pro předměty MM s CRCL <40 ml/min/1,73 m², Vyšetřovatel se může rozhodnout, zda se zaregistruje na základě klinických indikací).
9. Funkce jater: Alanin transamináza (ALT) a aspartát transamináza (AST) ≤ 3,0 × horní hranice normálního (ULN), celkový bilirubin ≤ 1,5 × Uln (pro subjekty s Gilbertovým syndromem nebo jaterní invazí nádorem, alt a Ast ≤ 5,0 × ULN a celkový bilirubin jsou přípustné).
10. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥ 45%.
11. Plicní funkce: Pulzní nasycení kyslíkem ≥ 92% bez inhalace kyslíku.
12. Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní test těhotenství krve a ne v období laktace.
13. Muži a ženy s plodným potenciálem musí souhlasit s použitím účinných antikoncepčních opatření od doby podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) do 1 roku po vyšetřovací správě léčiv.
14. Muži a ženy s plodným potenciálem musí souhlasit s tím, že nebudou darovat reprodukční buňky, jako jsou spermie nebo vejce (oocyty), od doby podpisu ICF do 1 roku po vyšetřovací podávání léčiva.
15. Účastník nebo jejich právně oprávněný zástupce souhlasí s účastí na této klinické hodnoce a podepíše ICF, což naznačuje, že chápe cíl a postupy této klinické hodnocení a je ochoten se studie účastnit.

Kritéria pro vyloučení:

1. Před podpisem ICF se subjekt obdržel následující terapii:

   • Léčba zaměřená na malou molekulu, epigenetická terapie nebo léčba vyšetřovacím léčivem nebo používala invazivní vyšetřovací zdravotnické prostředky do 14 dnů nebo nejméně 5 poločasů, podle toho, co je delší;
   • Terapie imunosupresivním činidlem (jako je takrolimus, mykofenolát mofetil atd.) Do 28 dnů;
   • Léčba monoklonální protilátky do 21 dnů;
   • Cytotoxická terapie do 14 dnů;
   • Terapie proteazomu do 14 dnů;
   • Terapie imunomodulátorovým činidlem do 7 dnů;
   • Terapeutická dávka kortikosteroidů (definovaná jako prednison ≥ 20 mg/den nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů) do 72 hodin, ale fyziologická náhradní dávka, topické a inhalační kortikosteroidy jsou povoleny;
   • Radioterapie do 28 dnů (pouze u subjektů, jejichž radiační pole pokrývá> 5% rezervy kostní dřeně).
2. Přijal autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk do 24 týdnů před podpisem ICF.
3. Přijata transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
4. Mít další maligní nádory před screeningem, s výjimkou následujících případů: maligní nádory, které podstoupily radikální léčbu a nemají žádné známé aktivní onemocnění do 2 let před screeningem; nebo adekvátně léčená nemelanomovým karcinomem kůže bez důkazu aktivního onemocnění.
5. Dříve léčeno jakoukoli virovou terapií pomocí viru viru vezikulární stomatitidy G (VSVG).
6. Známé aktivní zapojení centrálního nervového systému nebo klinické příznaky meningálního zapojení.
7. Komplikované těžkými nekontrolovanými aktivními infekcemi (bakteriální, virová, plísňová atd.).
8. Mají aktivní autoimunitní onemocnění (jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus) nebo onemocnění vyžadující systémové použití imunosupresivních drog.
9. Mají dědičná onemocnění krvácení/koagulace, jiná onemocnění, která mohou zvýšit riziko krvácení atd.
10. Mají aktivní hlubokou žilní trombózu (rakovina embolie nebo trombus) nebo plicní embolie do 12 týdnů před podpisem ICF, ale pokud vyšetřovatel soudí, že trombus byl klinicky léčen a nemá riziko oddělení, je povolen zápis.
11. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG) nebo jádro protilátky hepatitidy B (HBCAB) s titrem DNA viru hepatitidy B periferní krve (HBV); Pozitivní pro protilátku viru hepatitidy C (HCV) s titrem RNA viru periferní krve (HCV) RNA přesahující normální rozmezí; pozitivní pro protilátku viru lidské imunodeficience (HIV); Pozitivní pro test syfilis.

12. Komplikované symptomatickým srdečním selháním nebo jinými těžkými srdečními chorobami, jako je arytmie:

    • New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV městnavé srdeční selhání;
    • Infarkt myokardu, roubování koronární tepny (CABG) nebo implantaci koronárního stentu do 24 týdnů před podpisem ICF;
    • Klinicky významná komorová arytmie nebo anamnéza nevysvětlitelné synkopy (s výjimkou těch, které byly způsobeny vazovagální nebo dehydratací);
    • Významná neischemická historie kardiomyopatie.

13. Mít další klinicky významná onemocnění, včetně:

    • Primární imunodeficience;
    • Mrtvice nebo epileptický záchvat do 24 týdnů před podpisem ICF;
    • Zjevné klinické důkazy o změnách demence nebo duševního stavu;
    • Historie Parkinsonovy choroby nebo poruch pohybu podobných Parkinsonovi.
14. Podstoupil chirurgii do 2 týdnů před podpisem ICF nebo plánoval podstoupit operaci do 2 týdnů po podání léčiva, s výjimkou chirurgického zákroku v lokální anestézii.
15. Používá se atenuované/inaktivované vakcíny do 28 dnů před podpisem ICF.
16. Známá těžká alergická reakce na ORIV508 nebo jeho formulační složky.
17. Známá těžká alergická reakce na tocilizumab.
18. Neschopnost stanovit žilní přístup.
19. Jiné situace považované za nevhodné pro účast na studii vyšetřovatelem.