Клиническое исследование с открытой маркировкой для оценки безопасности и предварительной эффективности инъекции ORIV508 в лечении рецидивирующих/рефрактерных гематологических злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. В возрасте от 18 до 75 лет.
2. ECOG набирает 0-1.
3. Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель.
4. Иметь запись подтвержденной множественной миеломы (MM) в соответствии с критериями IMWG или записи гистологически подтвержденной агрессивной B-клеточной неходжкинской лимфомы (B-NHL). Согласно определению классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года, патологические типы агрессивных B-NHL включают в себя: диффузной большой B-клеточной лимфомы, не указанной иным образом; Диффузная большая В-клеточная лимфома/ВЗ-клеточная лимфома с высокой степенью с перестройками MYC и BCL2; Высококачественная В-клеточная лимфома, не указанная иным образом; Первичная средостенная В-клеточная лимфома; мантийная клеточная лимфома; Фолликулярная лимфома 3B степени; Большая В-клеточная лимфома, трансформированная из индолентного B-NHL.
5. Только для мМ-субъектов: (1) получили не менее 2 линий противоопухолевой терапии, причем каждая линия терапии проходила по меньшей мере один полный цикл лечения, и испытывали прогрессирование заболевания в течение или в течение 12 месяцев после последнего лечения; или быть оцененным исследователем как двойной резист для иммуномодуляторов и ингибиторов протеасом, и не достиг минимального ответа (MR) или лучше в течение последнего лечения или переживаемого прогрессирования заболевания в течение 60 дней после окончания лечения. (2) иметь измеримые поражения в течение периода проверки, соответствующие любому из следующих критериев: (а) сывороточный M-белок ≥ 0,5 г/дл; (б) моча М-белок с 200 мг/24 ч; (C) Уровень свободного светового цепи (FLC) ≥10 мг/дл при условии, что соотношение FLC в сыворотке является ненормальным; (D) процент плазматических клеток ≥30%, обнаруженный аспиратом/биопсией костного мозга; (e) Присутствие, по крайней мере, одного экстрамедуллярного поражения с максимальным диаметром ≥ 2 см.
6. Только для агрессивных субъектов B-NHL: (1) получили не менее 2 линий противоопухолевой терапии и являются рефрактерными к последней линии терапии (не менее 2 циклов) (лучший ответ-PD или SD) или испытывали прогрессирование заболевания после окончания лечения. Предыдущие методы лечения должны включать в себя стандартные схемы лечения с моноклональными антителами против CD20 (за исключением субъектов с CD20-негативными опухолями) и антрациклинами; (2) иметь как минимум одно измеримое поражение в течение периода скрининга: поражения лимфатических узлов должны иметь самый длинный диаметр> 1,5 см, а экстранодальные поражения должны иметь самый длинный диаметр> 1,0 см.

7. Гемограмма соответствует следующим требованиям:

   • Гемоглобин ≥ 6 г/дл (переливание эритроцитов в течение 1 недели до скрининга рекомбинантное эритропоэтин человека не допускается);
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 750 /мкл (без коэффициента стимулирующих гранулоцитов (G-CSF), используемого в течение 1 недели до скрининга или отсутствия пегилированного G-CSF, используемого в течение 2 недель до скрининга);
   • Количество тромбоцитов ≥ 50 000 /мкл;
   • Количество лимфоцитов ≥ 500 /мкл.
8. Функция почек: клиренс креатинина (CRCL) (модификация диеты в формуле заболевания почек (MDRD) ≥ 40 мл/мин/1,73 м² (Для мм -субъектов с CRCL <40 мл/мин/1,73 м², Исследователь может решить, следует ли зарегистрироваться на основе клинических показаний).
9. Функция печени: аланиновая трансаминаза (ALT) и аспартатная трансаминаза (AST) ≤ 3,0 × верхний предел нормального (ULN), общий билирубин ≤ 1,5 × ULN (для субъектов с синдромом Гилберта или инвазией печени с помощью опухоли, ALT и AST ≤ 5,0 × Uln и Total Bilirubin ≤ 3 × uln.
10. Функция сердца: фракция выброса левого желудочка ≥ 45%.
11. Функция легких: насыщение кислородом пульса ≥ 92% без вдыхания кислорода.
12. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в крови и не быть в периоде лактации.
13. Мужчины и женщины с детородным потенциалом должны согласиться использовать эффективные меры контрацепции с момента подписания формы информированного согласия (ICF) до 1 года после расследования Управления лекарств.
14. Мужчины и женщины с детородным потенциалом должны согласиться не сдавать репродуктивные клетки, такие как сперматозоиды или яйца (ооциты) с момента подписания ICF до 1 года после расследования Управления лекарств.
15. Участник или их юридически уполномоченный представитель соглашается участвовать в этом клиническом испытании и подписывает ICF, указывая на то, что он/она понимает цель и процедуры этого клинического испытания и готов участвовать в исследовании.

Критерии исключения:

1. Субъект получил следующую терапию до подписания ICF:

   • Маленькая молекула, целевая терапия, эпигенетическая терапия или лечение исследуемым препаратом или использовали инвазивное исследовательское медицинское устройство в течение 14 дней или не менее 5 полураспада, в зависимости от того, что дольше;
   • Терапия иммуносупрессивными агентами (такая как такролимус, микофенолат мофетил и т. Д.) В течение 28 дней;
   • Обработка моноклональных антител в течение 21 дня;
   • Цитотоксическая терапия в течение 14 дней;
   • Терапия ингибиторами протеасомы в течение 14 дней;
   • Терапия иммуномодулятора в течение 7 дней;
   • Терапевтическая доза кортикостероидов (определяется как преднизон ≥ 20 мг/день или эквивалентная доза других кортикостероидов) в течение 72 часов, но доза физиологической замены, местные и вдыхаемые кортикостероиды;
   • Лучевая терапия в течение 28 дней (только для субъектов, чье радиационное поле охватывает> 5% резерва костного мозга).
2. Получил трансплантацию аутологичной гемопоэтической стволовой клеток в течение 24 недель до подписания ICF.
3. Полученная трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
4. Иметь другие злокачественные опухоли до скрининга, за исключением следующих случаев: злокачественные опухоли, которые получали радикальное лечение и не имеют известных активных заболеваний в течение 2 лет до скрининга; или адекватно лечил немеланому рак кожи без признаков активного заболевания.
5. Ранее лечилось любой вирусной терапией с использованием вируса везикулярного вируса стоматита (VSVG) -псевдотипа.
6. Известное активное участие центральной нервной системы или клинические признаки вовлечения менингеального.
7. Сложный с тяжелыми неконтролируемыми активными инфекциями (бактериальные, вирусные, грибковые и т. Д.).
8. Имеют активные аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка) или заболевания, требующие системного применения иммуносупрессивных лекарств.
9. Иметь наследственные заболевания кровотечения/коагуляции, другие заболевания, которые могут увеличить риск кровотечения и т. Д.
10. Иметь активный тромбоз глубоких вен (раковой эмболию или тромб) или легочной эмболии в течение 12 недель до подписания ICF, но если исследователи судьи, что тромб лечится клинически и не имеет риска отстранения, зачисление разрешено.
11. Положительный для поверхностного антигена гепатита В (HBSAG) или антитела к гепатиту В (HBCAB) с титром ДНК -вируса гепатита B периферической крови (HBV), превышающего нормальный диапазон; положительный для антитела вируса гепатита С (ВГС) с титром РНК -вируса гепатита С периферической крови (ВГС), превышающего нормальный диапазон; положительный для антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); положительный для теста на сифилис.

12. Осложняется симптоматической сердечной недостаточностью или другими тяжелыми сердечными заболеваниями, такими как аритмия:

    • Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) класса III или IV застойная сердечная недостаточность;
    • Инфаркт миокарда, переходная трансплантация коронарной артерии (CABG) или имплантация коронарного стента за 24 недели до подписания ICF;
    • Клинически значимая аритмия желудочков или история необъяснимого обморока (за исключением тех, которые вызваны васовагалом или обезвоживанием);
    • Значительная не-ашемическая история кардиомиопатии.

13. Иметь другие клинически значимые заболевания, в том числе:

    • Первичный иммунодефицит;
    • Инсульт или эпилептический захват в течение 24 недель до подписания ICF;
    • Очевидные клинические доказательства изменений деменции или психического статуса;
    • История болезни Паркинсона или расстройства движения, подобных Паркинсону.
14. Перед операцией в течение 2 недель до подписания ICF или планирования перенести операцию в течение 2 недель после введения лекарств, за исключением операции под местной анестезией.
15. Используются ослабленные/инактивированные вакцины в течение 28 дней до подписания ICF.
16. Известная тяжелая аллергическая реакция на ORIV508 или его компоненты состава.
17. Известная тяжелая аллергическая реакция на тоцилизумаб.
18. Неспособность установить венозный доступ.
19. Другие ситуации, которые считались не подходящими для участия в исследовании исследователем.