Une étude de phase I/II avec le vaccin CEA(6D) VRP chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées ou métastatiques exprimant le CEA (CEA(6D)VRP)

Le CEA représente un antigène cible attrayant pour l'immunothérapie car il est surexprimé dans presque tous les cancers colorectaux et les cancers du pancréas, et est également exprimé par certains cancers du poumon et du sein, et des tumeurs rares telles que le cancer médullaire de la thyroïde, mais n'est pas exprimé dans d'autres cellules de le corps à l'exception d'une faible expression dans l'épithélium gastro-intestinal [1]. Le fait que le CEA soit une cible potentielle pour les réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T chez l'homme est démontré par l'observation que le CEA contient des épitopes qui peuvent être reconnus de manière restreinte par le CMH par les lymphocytes T [2-11]. Plus précisément, il existe un soutien à l'existence de cellules T cytolytiques humaines (CTL) qui reconnaissent les épitopes CEA qui se lient aux molécules du CMH HLA-A2, A3 et A24. Pour la plupart, ces lymphocytes T ont été générés par des cultures in vitro en utilisant des cellules présentatrices d'antigène puisées avec l'épitope d'intérêt pour stimuler les cellules mononucléaires du sang périphérique. De plus, des lignées de cellules T ont été générées après stimulation avec des billes de latex CEA, des cellules mononucléaires du sang périphérique adhérentes en plastique pulsées par des protéines CEA ou des DC sensibilisées avec de l'ARN CEA. Des lymphocytes T ont également été générés à partir de patients immunisés avec un vecteur de la vaccine codant pour l'immunogène CEA (discuté ci-dessous). En utilisant des approches basées sur la chromatographie liquide à haute performance et la spectrométrie de masse, des peptides présentés par HLA A2 provenant du CEA ont été identifiés dans des tumeurs gastro-intestinales primaires [12]. Parmi les épitopes restreints HLA A2 de CEA, il a été démontré que CAP-1, une séquence de neuf acides aminés, stimule les CTL de patients cancéreux immunisés avec la vaccine-CEA. Cap-1(6D) est un analogue peptidique de CAP-1. Sa séquence comprend une mutation hétéroclitique (position non ancrée), entraînant un changement d'acide aminé d'Asn en Asp, pour améliorer la reconnaissance par le récepteur des lymphocytes T sans aucune modification de la liaison à HLA A2. Comparé à l'épitope CAP-1 non muté, il a été démontré que Cap-1(6D) augmentait la sensibilisation des CTL de 100 à 1 000 fois [3, 5, 13]. Des lignées CTL pourraient être obtenues à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique de volontaires sains par sensibilisation in vitro au peptide Cap-1(6D) mais pas au peptide CAP-1. Ces lignées cellulaires peuvent lyser les cellules tumorales humaines exprimant le CEA endogène.