Ibrutinib avec rituximab et lénalidomide pour les patients atteints d'un lymphome du système nerveux central primaire ou secondaire récurrent/réfractaire (PCNSL/SCNSL)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.
• Hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans le jour du consentement à l'étude.
• PCNSL documenté histologiquement ou lymphome diffus à grandes cellules B systémique documenté histologiquement (DLBCL).
• Les patients doivent avoir un PCNSL en rechute/réfractaire ou un SCNSL en rechute/réfractaire
• Tous les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur dirigé contre le SNC. Il n'y a aucune restriction sur le nombre de récurrences.
• Les patients présentant des lésions parenchymateuses doivent avoir des preuves sans équivoque de la progression de la maladie à l'imagerie (IRM du cerveau ou CT crânien) 21 jours avant l'inscription à l'étude. Pour les patients atteints de maladie leptoméningée uniquement, la cytologie du LCR doit documenter les cellules de lymphome et/ou les résultats d'imagerie compatibles avec la maladie du LCR 21 jours avant l'inscription à l'étude (à la discrétion de l'investigateur).
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes démontrée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 75 x 10^9/L et aucune transfusion de plaquettes au cours des 21 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL et aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 21 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et PTT (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou bilirubine totale ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
  • Créatinine sérique ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale
  • Escalade : clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 ml/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (Hommes : ClCr (min/ml) = (140-âge) X (poids réel en kg) / 72 X créatinine sérique (mg/dL) ; Femmes : ClCr (ml/min) = (140-âge) X (poids réel en kg) X 0,85 / 72 X créatinine sérique (mg/dL))
  • Extension : clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 30 ml/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (Hommes : ClCr (min/ml) = (140-âge) X (poids réel en kg) / 72 X créatinine sérique (mg/dL) ; Femmes : ClCr (ml/min) = (140-âge) X (poids réel en kg) X 0,85 / 72 X créatinine sérique (mg/dL))
• La femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la durée du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse au plasma négatif lors de leur entrée dans l'étude. Voir la section sur la grossesse et la reproduction.
• Les patients doivent être capables de tolérer les examens IRM/TDM.
• Les patients doivent pouvoir tolérer la ponction lombaire et/ou les ponctions Ommaya.
• Les participants doivent avoir récupéré à la toxicité de grade 1 d'un traitement antérieur.
• Les participants doivent être en mesure de soumettre jusqu'à 20 lames non colorées, fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) à partir du diagnostic tissulaire initial avant l'inscription à l'étude pour confirmation du diagnostic et des études corrélatives.
• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS®, et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS®.
• Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMS®.

REMARQUE : Une greffe de cellules souches autologues antérieure ainsi qu'une radiothérapie antérieure du système nerveux central n'empêchent PAS les patients de s'inscrire à l'essai.

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints de SCNSL recevant activement un traitement pour une maladie extra-SNC sont exclus.
• Le patient utilise simultanément d'autres agents antinéoplasiques approuvés ou expérimentaux.
• Le patient a reçu une chimiothérapie, des anticorps monoclonaux ou un traitement anticancéreux ciblé ≤ 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, ou 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine-C avant de commencer le médicament à l'étude, ou le patient n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
• Le patient a reçu une radiothérapie externe au SNC dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient a besoin de plus de 8 mg de dexaméthasone par jour ou l'équivalent
• Le patient a une tumeur maligne active concomitante nécessitant un traitement actif
• Le patient a été traité avec des radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 70 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient est allergique aux composants du médicament à l'étude.
• Le patient utilise de la warfarine ou tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin ou antagonistes de la vitamine K. Les patients doivent être hors anticoagulants dérivés de la warfarine pendant au moins sept jours avant de commencer le médicament à l'étude. L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée. Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale sont exclus.
• Le patient prend un médicament connu pour être un inhibiteur ou un inducteur modéré et puissant de l'isoenzyme P450 CYP3A. Les participants doivent être hors inhibiteurs et inducteurs P450/CYP3A pendant au moins deux semaines avant de commencer le médicament à l'étude.
• Le patient utilise un traitement immunosuppresseur systémique, y compris la cyclosporine A, le tacrolimus, le sirolimus et d'autres médicaments similaires, ou l'administration chronique de > 5 mg/jour ou de prednisone ou l'équivalent. Les participants doivent être hors traitement immunosuppresseur pendant au moins 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient présente des anomalies significatives sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) et une maladie cardiovasculaire active et significative telle que des arythmies incontrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertension, une maladie valvulaire, une péricardite ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage,
• Le patient a une diathèse hémorragique connue (par ex. la maladie de von Willebrand) ou l'hémophilie.
• Le patient est connu pour être infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Le patient est connu pour avoir des antécédents d'infection active ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB), tel que déterminé par des tests sérologiques.
• Le patient est connu pour avoir une infection systémique active non contrôlée.
• Patient ayant subi une chirurgie systémique majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement d'essai ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle chirurgie, ou qui prévoit de subir une intervention chirurgicale dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient est incapable d'avaler des gélules ou souffre d'une maladie ou d'une affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle qu'un syndrome de malabsorption, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou une occlusion intestinale complète.
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 % ou un diabète sucré induit par les stéroïdes mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 %. (pour les patients ayant reçu un traitement de courte durée à forte dose de dexaméthasone avant l'inscription (
• Le patient a une maladie potentiellement mortelle, un état de santé ou un dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou exposer les résultats de l'étude à un risque indu.
• Femmes enceintes ou qui allaitent (allaitantes), où la grossesse est définie comme un état d'une femme après la conception jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG sérique positif de > 5 mUI/mL (voir la section sur la grossesse et la reproduction)
• Le patient a déjà subi une allogreffe de cellules souches (la greffe autologue de cellules souches n'est PAS une exclusion)
• Le patient est malade ou incapable de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises
• Hypersensibilité connue à l'ibrutinib, la thalidomide ou la lénalidomide
• Les femmes qui sont enceintes.