Ibrutynib z rytuksymabem i lenalidomidem u pacjentów z nawracającym/opornym pierwotnym lub wtórnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL/SCNSL)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Mężczyźni i kobiety, którzy w dniu wyrażenia zgody na badanie mają ukończone 18 lat.
• Histologicznie udokumentowany PCNSL lub udokumentowany histologicznie chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL).
• Pacjenci muszą mieć nawrotową/oporną na leczenie PCNSL lub nawrotową/oporną na leczenie SCNSL
• Wszyscy pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię ukierunkowaną na OUN. Nie ma ograniczeń co do liczby powtórzeń.
• Pacjenci ze zmianami miąższowymi muszą mieć jednoznaczny dowód progresji choroby w badaniach obrazowych (MRI mózgu lub CT głowy) 21 dni przed rejestracją do badania. Tylko w przypadku pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych badanie cytologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego musi udokumentować komórki chłoniaka i/lub wyniki badań obrazowych zgodne z chorobą płynu mózgowo-rdzeniowego na 21 dni przed rejestracją badania (według uznania badacza).
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności ECOG równy 0, 1 lub 2.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów wykazaną przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
  • Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 21 dni przed rejestracją do badania
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 21 dni przed rejestracją do badania
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i PTT (aPTT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita ≤ 3-krotność górnej granicy normy z bilirubiną bezpośrednią w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2-krotność górnej granicy normy
  • Eskalacja: obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (mężczyźni: CrCl (min/ml) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl) ;Kobiety: CrCl (ml/min) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) X 0,85 / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl))
  • Rozszerzenie: obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (Mężczyźni: CrCl (min/ml) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl) ;Kobiety: CrCl (ml/min) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) X 0,85 / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl))
• Kobieta w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie terapii i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w osoczu przed przystąpieniem do badania. Patrz rozdział Ciąża i reprodukcja.
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować skany MRI/CT.
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya.
• Uczestnicy musieli odzyskać toksyczność stopnia 1 z wcześniejszej terapii.
• Uczestnicy powinni być w stanie przesłać do 20 niebarwionych preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) ze wstępnej diagnozy tkanek przed rejestracją badania w celu potwierdzenia diagnozy i badań korelacyjnych
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS®.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymogami programu Revlimid REMS®.

UWAGA: Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych, jak również wcześniejsze napromieniowanie OUN NIE uniemożliwia włączenia pacjentów do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z SCNSL aktywnie leczeni z powodu choroby poza OUN są wykluczeni.
• Pacjent stosuje jednocześnie inne zatwierdzone lub badane leki przeciwnowotworowe.
• Pacjent otrzymał chemioterapię, przeciwciała monoklonalne lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, lub 6 tygodni nitrozomocznika lub mitomycyny-C przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub pacjent nie wyzdrowiał po działaniach niepożądanych takiej terapii.
• Pacjent otrzymał radioterapię wiązką zewnętrzną do OUN w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent wymaga więcej niż 8 mg deksametazonu dziennie lub równoważnej dawki
• Pacjent ma współistniejący aktywny nowotwór złośliwy wymagający aktywnej terapii
• Pacjent był leczony radio- lub immunokoniugatami toksyn w ciągu 70 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent jest uczulony na składniki badanego leku.
• Pacjent stosuje warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumadyny lub antagonistę witaminy K. Pacjenci muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi warfaryny przez co najmniej siedem dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa. Pacjenci z wrodzoną skazą krwotoczną są wykluczeni.
• Pacjent przyjmuje lek, o którym wiadomo, że jest umiarkowanym i silnym inhibitorem lub induktorem izoenzymu CYP3A P450. Uczestnicy muszą odstawić inhibitory i induktory P450/CYP3A przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Pacjent stosuje ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę A, takrolimus, syrolimus i inne tego typu leki lub przewlekle przyjmuje > 5 mg/dobę lub prednizon lub jego odpowiednik. Uczestnicy muszą być odstawieni od leków immunosupresyjnych przez co najmniej 28 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent ma istotne nieprawidłowości w przesiewowym elektrokardiogramie (EKG) oraz czynną i istotną chorobę sercowo-naczyniową, taką jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie, choroba zastawek, zapalenie osierdzia lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego,
• Pacjent ma znaną skazę krwotoczną (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Wiadomo, że pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Wiadomo, że pacjent miał w wywiadzie czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co ustalono na podstawie testów serologicznych.
• Wiadomo, że pacjent ma niekontrolowaną aktywną infekcję ogólnoustrojową.
• Pacjent przeszedł poważną operację systemową ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nie wyzdrowiał ze skutków ubocznych takiej operacji lub planuje operację w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent nie jest w stanie połykać kapsułek lub cierpi na chorobę lub stan znacząco wpływający na czynność przewodu pokarmowego, taki jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub całkowita niedrożność jelit.
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8% lub źle kontrolowaną cukrzycę wywołaną przez steroidy ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8%. (dla pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymali krótkotrwały cykl leczenia dużymi dawkami deksametazonu (
• Pacjent cierpi na zagrażającą życiu chorobę, stan chorobowy lub dysfunkcję układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG w surowicy > 5 mIU/ml (patrz rozdział Ciąża i rozmnażanie)
• Pacjent przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (autologiczny przeszczep komórek macierzystych NIE jest wykluczony)
• Pacjent źle się czuje lub nie może uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badania
• Znana nadwrażliwość na ibrutynib, talidomid lub lenalidomid
• Kobiety, które są w ciąży.