Ibrutinib med rituximab og lenalidomid til patienter med recidiverende/refraktært primært eller sekundært centralnervesystem lymfom (PCNSL/SCNSL)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Mænd og kvinder, der er mindst 18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen.
• Histologisk dokumenteret PCNSL eller histologisk dokumenteret systemisk diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL).
• Patienter skal have recidiverende/refraktær PCNSL eller recidiverende/refraktær SCNSL
• Alle patienter skal have modtaget mindst én tidligere CNS-styret behandling. Der er ingen begrænsning på antallet af gentagelser.
• Patienter med parenkymale læsioner skal have utvetydige beviser for sygdomsprogression på billeddiagnostik (MRI af hjernen eller hoved-CT) 21 dage før undersøgelsesregistrering. Kun for patienter med leptomeningeal sygdom skal CSF-cytologi dokumentere lymfomceller og/eller billeddiagnostiske fund i overensstemmelse med CSF-sygdom 21 dage før undersøgelsesregistrering (efter investigators skøn).
• Deltagere skal have en ECOG-præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion vist ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Blodplader ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de seneste 21 dage før undersøgelsesregistrering
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusion inden for de seneste 21 dage før studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal
  • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal
  • Serum bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal; eller total bilirubin ≤ 3 gange den øvre grænse for normal med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom.
  • Serumkreatinin ≤ 2 gange den øvre normalgrænse
  • Eskalering: beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (Mænd: CrCl (min/ml) = (140-alderen) X (faktisk vægt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) ; Kvinder: CrCl (ml/min) = (140 år) X (faktisk vægt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL))
  • Forlængelse: beregnet kreatininclearance(CrCl) ≥30ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (Mænd: CrCl (min/ml) = (140-alder) X (faktisk vægt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) ; Kvinder: CrCl (ml/min) = (140 år) X (faktisk vægt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL))
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder i terapiperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i løbet af behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ plasmagraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen. Se afsnittet om Graviditet og reproduktion.
• Patienterne skal kunne tåle MR/CT-scanninger.
• Patienter skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya-tappe.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 1 toksicitet fra tidligere behandling.
• Deltagerne skal være i stand til at indsende op til 20 ufarvede formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) objektglas fra den indledende vævsdiagnose før undersøgelsesregistrering til bekræftelse af diagnose og korrelative undersøgelser
• Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS®-program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS®-programmet.
• Hunner med reproduktionspotentiale skal overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid REMS®-programmet.

BEMÆRK: Tidligere autolog stamcelletransplantation samt forudgående stråling til CNS forhindrer IKKE patienter i at melde sig ind i forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med SCNSL, der aktivt modtager behandling for ekstra-CNS-sygdom, er udelukket.
• Patienten bruger samtidig andre godkendte eller undersøgelsesmæssige antineoplastiske midler.
• Patienten har modtaget kemoterapi, monoklonale antistoffer eller målrettet anticancerbehandling ≤ 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, eller 6 uger for nitrosourea eller mitomycin-C før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller patienten er ikke kommet sig over bivirkningerne af en sådan terapi.
• Patienten har modtaget ekstern strålebehandling til CNS inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten har brug for mere end 8 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende
• Patienten har en aktiv samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi
• Patienten er blevet behandlet med radio- eller toksin-immunkonjugater inden for 70 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten er allergisk over for komponenter i undersøgelseslægemidlet.
• Patienten bruger warfarin eller ethvert andet Coumadin-derivat antikoagulant eller vitamin K-antagonister. Patienter skal være ude af warfarin-afledte antikoagulantia i mindst syv dage før start af undersøgelseslægemidlet. Heparin med lav molekylvægt er tilladt. Patienter med medfødt blødningsdiatese er udelukket.
• Patienten tager et lægemiddel, der vides at være en moderat og stærk hæmmer eller inducerer af P450-isoenzymet CYP3A. Deltagerne skal være ude af P450/CYP3A-hæmmere og induktorer i mindst to uger, før de påbegyndes med studielægemidlet.
• Patienten bruger systemisk immunsuppressiv behandling, herunder cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus og andre sådanne lægemidler, eller kronisk administration af > 5 mg/dag eller prednison eller tilsvarende. Deltagerne skal have fri for immunsuppressiv behandling i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten har betydelige abnormiteter på screening af elektrokardiogram (EKG) og aktiv og signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt, hypertension, klapsygdom, perikarditis eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening,
• Patienten har en kendt blødende diatese (f. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Patienten er kendt for at have human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Patienten er kendt for at have en historie med aktiv eller kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tests.
• Patienten er kendt for at have en ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
• Patienten gennemgik en større systemisk operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan operation, eller som planlægger at blive opereret inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten er ude af stand til at sluge kapsler eller har en sygdom eller tilstand, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af maven eller tyndtarmen eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin >8% eller dårligt kontrolleret steroid-induceret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin på >8%. (for patienter, der modtog et kortvarigt, højdosis-dexamethasonbehandlingsforløb før indskrivning (
• Patienten har en livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsens resultater i urimelig risiko.
• Kvinder, der er gravide eller ammer (ammende), hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv serum-hCG-laboratorietest på > 5 mIU/ml (se afsnittet om graviditet og reproduktion)
• Patienten har gennemgået tidligere allogen stamcelletransplantation (autolog stamcelletransplantation er IKKE en udelukkelse)
• Patienten er utilpas eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og procedurer
• Kendt overfølsomhed over for ibrutinib, thalidomid eller lenalidomid
• Kvinder, der er gravide.