Effet de la S-nitroso-N-acétylcystéine générée par voie sublinguale sur la pression artérielle systémique.

Il est bien établi que l'augmentation de la biodisponibilité du monoxyde d'azote (NO) endogène protège contre les maladies cardiovasculaires. L'administration de donneurs de NO exogènes est une option pour augmenter les niveaux de NO endogène. Les nitrates organiques comme la nitroglycérine ont été utilisés comme donneurs de NO pour protéger contre l'angine de poitrine et l'insuffisance cardiaque ischémique pendant plus d'un siècle. Cependant, leur valeur thérapeutique est compromise par le développement rapide d'une tolérance au cours d'un traitement soutenu. Par conséquent, ces médicaments ne peuvent pas être utilisés comme sources durables de NO. Les S-nitrosothiols de faible poids moléculaire sont des donneurs de NO éprouvés qui ont de puissantes activités vasodilatatrices, antithrombotiques et anti-inflammatoires. Cependant, leur utilisation prophylactique est gênée par une instabilité après préparation. Le nitrite inorganique est en train de devenir un vasodilatateur hypoxique, mais des études cliniques récentes indiquent que des doses orales élevées > 100 mg/jour sont nécessaires pour améliorer le tonus vasculaire. Pour résoudre les problèmes de tolérance aux nitrates organiques, d'instabilité du S-nitrosothiol et d'exigences de doses élevées de nitrite, la technique de génération de S-nitrosoacétylcystéine (SNOAC) par voie sublinguale ou dans l'estomac en faisant réagir du nitrite de sodium avec de la N-acétylcystéine (NAC) dans des modèles de rongeurs a été développé. Ce SNOAC est rapidement absorbé dans la circulation et augmente les S-nitrosothiols plasmatiques et réduit la pression artérielle systolique et diastolique systémique. L'objectif principal de l'étude de pré-phase 1 proposée est de confirmer les résultats précliniques, y compris si la procédure utilisée pour générer et délivrer du NO est réalisable chez l'homme en utilisant des niveaux optimaux de nitrite (2,5 mg et 5 mg) et de NAC (50 mg) et un nombre minimal de sujets. L'étude évaluera la faisabilité de l'utilisation d'un mélange de nitrite et de NAC par voie sublinguale, la génération et l'absorption de SNOAC dans la circulation et la réponse de la pression artérielle aux doses optimales de nitrite et de NAC. Cette étude jettera les bases pour déterminer si cette technique d'administration de NO peut être mise en œuvre pour lancer des études cliniques complètes. Les S-nitrosothiols, les nitrites et les nitrates dans le plasma seront mesurés par un test de chimiluminescence très sensible et surveilleront l'hémodynamique cardiovasculaire par un mobil-O-graph approuvé par la FDA pour les sujets ambulatoires