Влияние сублингвально генерируемого S-нитрозо-N-ацетилцистеина на системное кровяное давление.

Хорошо известно, что увеличение биодоступности эндогенного оксида азота (NO) защищает от сердечно-сосудистых заболеваний. Введение экзогенных доноров NO является одним из способов повышения уровня эндогенного NO. Органические нитраты, такие как нитроглицерин, уже более века используются в качестве доноров NO для защиты от стенокардии и ишемической сердечной недостаточности. Однако их терапевтическая ценность снижается из-за быстрого развития толерантности во время длительной терапии. Следовательно, эти препараты нельзя использовать в качестве устойчивых источников NO. Низкомолекулярные S-нитрозотиолы являются доказанными донорами NO, обладающими мощной сосудорасширяющей, антитромботической и противовоспалительной активностью. Однако их профилактическое применение затруднено нестабильностью после приготовления. Неорганический нитрит становится гипоксическим сосудорасширяющим средством, но недавние клинические исследования показывают, что для улучшения сосудистого тонуса требуются высокие пероральные дозы >100 мг/сутки. Для решения проблем толерантности к органическим нитратам, нестабильности S-нитрозотиола и потребности в высоких дозах нитритов был разработан метод получения S-нитрозоацетилцистеина (SNOAC) сублингвально или в желудке путем взаимодействия нитрита натрия с N-ацетилцистеином (NAC) на моделях грызунов. развитый. Этот SNOAC быстро всасывается в кровоток и повышает уровень S-нитрозотиолов в плазме и снижает системное систолическое и диастолическое артериальное давление. Основная цель предлагаемого исследования перед фазой 1 состоит в том, чтобы подтвердить доклинические данные, в том числе о том, осуществима ли процедура, используемая для получения и доставки NO, у людей с использованием оптимальных уровней нитрита (2,5 мг и 5 мг) и NAC (50 мг) и минимальное количество предметов. В исследовании будет оцениваться возможность сублингвального применения смеси нитрита и NAC, образование и всасывание SNOAC в кровоток, а также реакция артериального давления на оптимальные дозы нитрита и NAC. Это исследование заложит основу для определения того, может ли этот метод доставки NO быть реализован для начала всесторонних клинических исследований. S-нитрозотиолы, нитриты и нитраты в плазме будут измеряться с помощью высокочувствительного хемилюминесцентного анализа и контролировать сердечно-сосудистую гемодинамику с помощью одобренного FDA mobil-O-graph для амбулаторных субъектов.