Première étude sur l'homme (FTIH) avec la tomographie par émission de positrons (TEP)

Critère d'intégration:

• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si, de l'avis de l'investigateur, la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Homme ou femme âgé entre 18 et 55 ans (inclus) pour la partie A, ou homme âgé entre 25 et 55 ans (inclus) pour la partie B.

• Un sujet féminin est éligible pour participer à la partie A si elle est :

  • Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 mUI/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL [<140 pmol/L] est une confirmation). Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.

• Un sujet de sexe masculin doit accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la section 8.1. Ce critère doit être suivi à partir du premier jour d'administration du produit expérimental jusqu'à au moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose du produit expérimental.
• Poids corporel ≥ 50 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 29,9 kg/m2 (inclus).
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• QTcB ou QTcF <450 msec.
• Ne présente aucun signe de déficience mentale ou de troubles psychiatriques comorbides.

Critère d'exclusion:

• Le sujet a un test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines.
• Un résultat positif au test de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou du virus de l'hépatite C (VHC) avant l'étude dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Un résultat de test positif pour les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1/2.
• Anomalie rénale significative (d'après les antécédents médicaux ou comme indiqué par des examens de laboratoire. En outre, les sujets atteints d'hématurie ou de protéinurie idiopathique ou d'affections telles que la protéinurie orthostatique bénigne et l'hématurie familiale bénigne doivent être exclus de l'étude).

• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant le début de l'étude définis comme :

  • Un apport hebdomadaire moyen supérieur à 21 unités ou un apport quotidien moyen supérieur à 3 unités (hommes), ou défini comme un apport hebdomadaire moyen supérieur à 14 unités ou un apport quotidien moyen supérieur à 2 unités (femmes). Une unité équivaut à une demi-pinte (220 ml) de bière ou à 1 mesure (25 ml) de spiritueux ou à 1 verre (125 ml) de vin.

• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans les 3 mois précédant le premier jour d'administration du produit expérimental dans l'étude en cours.
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour d'administration du produit expérimental.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant recevoir la première dose du produit expérimental, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Antécédents de sensibilité à l'un des produits expérimentaux ou à leurs composants ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK, contre-indique leur participation à l'étude.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives.
• Fumeurs confirmés par un test de cotinine urinaire positif (supérieur à la limite inférieure de quantification [LLQ] du laboratoire local de 200 ng/mL ou moins). Les niveaux de cotinine dans l'urine seront mesurés pendant le dépistage et au départ.
• Consommation d'oranges de Séville (y compris la marmelade) et/ou de pamplemousse et/ou de pamplemousse chinois (pomelo) et/ou d'hybrides de pamplemousse et/ou d'agrumes exotiques et/ou de leurs jus de fruits à partir de 7 jours avant le premier jour d'administration du produit expérimental.
• Consommation de vin rouge à partir de 7 jours avant le premier jour de dosage du produit expérimental