L'essai ZEro PLASma (ZEPLAST) : évitement du plasma frais congelé en chirurgie cardiaque (ZEPLAST)

Conception de l'étude Étude randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle Critères d'évaluation Principaux : évitement de la transfusion de chaque produit sanguin allogénique Secondaires : réduction du nombre de produits sanguins allogéniques utilisés, réduction de l'incidence des événements de transfusion sanguine massive, réduction des saignements postopératoires.

Population de patients Cette étude porte sur le rôle des substituts des facteurs de coagulation dans l'évitement des transfusions. Par conséquent, la population de patients doit être composée de patients présentant un risque élevé de transfusion en raison d'un saignement et non d'une hémodilution. De plus, les saignements doivent être principalement dus à un déficit en facteurs de coagulation, plutôt qu'à d'autres causes (à savoir, un dysfonctionnement plaquettaire induit par un médicament).

Le déterminant majeur de la consommation de facteurs de coagulation pendant les opérations cardiaques est la durée de la CEC. Seuls les patients subissant des opérations d'une durée prévisible de CPB > 90 minutes seront admis. Cela inclut les patients subissant des opérations cardiaques complexes (valve double ; pontage coronarien + valve ; aorte ascendante ; patients congénitaux adultes). Les patients congénitaux adultes peuvent présenter un intérêt particulier, car ils présentent généralement une synthèse préopératoire réduite des facteurs de coagulation hépatique, en raison de la stase veineuse et de la polycythémie.

Pour éviter les effets de l'hémodilution dans la détermination des besoins transfusionnels, les patients avec un HCT le plus bas attendu < 23 % pendant la CEC ne seront pas admis dans l'étude. Cela signifie exclure les patients avec un HCT préopératoire < 35 % et les patients avec une petite surface corporelle (< 1,7 m2). L'hémodilution pendant la CEC sera vérifiée, et en cas de valeur HCT < 23 %, le patient sera retiré de l'étude.

Analyse de puissance et taille de l'échantillon

Les données de notre base de données institutionnelle (environ 15 000 patients) ont été récupérées selon les critères de sélection rapportés ci-dessus. 1 535 patients (10 %) remplissent les critères de randomisation et de non-retrait.

Au sein de ce groupe, nous avons pu calculer les variables de résultat suivantes :

Variable Incidence Moyenne avec SD Taux de transfusion (tout type) 61 % Culasse 57 % PFC 31 % Plaquettes 8 % Gros saignements (> 800 ml) 20 % Saignement postopératoire 560 ± 501 Reprise chirurgicale 5,7 %

Sur la base de ces données, nous avons pu effectuer une analyse de puissance basée sur une valeur alpha de 0,05 et une valeur bêta de 0,20. Selon ces valeurs, le nombre requis de patients à enrôler varie selon l'hypothèse expérimentale :

Groupe de contrôle du taux de transfusion Hypothèse du taux de transfusion dans le groupe de traitement Nombre de patients par groupe Nombre total de patients 60 % 30 % 40 80 60 % 35 % 58 116 60 % 40 % 94 188

La taille de l'étude sera de 116 patients (58 par groupe).

Protocole d'étude

Les patients du groupe témoin recevront le traitement standard disponible dans notre hôpital pour la gestion du sang et le contrôle de l'hémostase et de la coagulation. Cela comprend l'administration d'antifibrinolytiques (acide tranexamique 15 mg/kg avant CPB et 15 mg/kg après protamine) Les patients des deux groupes seront transfusés selon notre protocole standard (pièce jointe 1)

Randomisation : enveloppes scellées. Enveloppé placé dans la pharmacie. Préparation du médicament vs placebo par un biologiste dédié. Flacons aveugles envoyés au bloc opératoire.

Protocole de dosage

Tous les patients randomisés et non retirés seront testés 20 minutes avant le retrait du clampage aortique avec un test thromboélastométrie fibrinogène FIBTEM (Rotem) . Ils recevront tous soit du concentré de fibrinogène humain (selon la formule : (22 [mm] - MCF [mm]) * poids corporel [kg] / 140 [m] = g entier de fibrinogène à doser en HFC) (groupe de traitement) ou un placebo (groupe témoin). Le médicament à l'étude ou le placebo doit être administré après la protamine.

15 minutes après l'administration du médicament à l'étude et en présence d'un saignement microvasculaire en cours, nous exécutons un CT EXTEM. En cas de temps CT prolongé à EXTEM jusqu'à 80 secondes [M1], ils recevront des concentrés de facteurs de coagulation (Confidex) à une dose basée sur le poids de 7 U/kg de poids corporel. (groupe de traitement) ou un placebo.

En présence d'hémorragies microvasculaires en cours en peropératoire ou pendant les 6 premières heures en réanimation, les patients seront traités avec d'autres médicaments et produits pour contrôler les hémorragies selon notre protocole standard (voir "Protocole de transfusion").

Après le dosage, un échantillon de sang sera prélevé, centrifugé et le plasma congelé sera stocké pour le test de génération de thrombine ultérieur.

Aveuglant:

Un biologiste non aveugle suivra le processus de randomisation du médicament, ouvrira l'enveloppe scellée, la préparation du médicament et l'analyse ROTEM.

Tous les autres enquêteurs seront aveuglés.

Protocole transfusionnel

1. Définition du saignement : En peropératoire : retard de fermeture du sternum dû à un saignement microvasculaire En postopératoire : 2 mL/kg pendant 2 heures consécutives ; ou 1,5 ml/kg pendant 4 heures consécutives

Les concentrés de globules rouges seront transfusés (une unité à la fois) dans les conditions suivantes :

1. Toujours si Hb < 7 g/dL
2. Possible si Hb entre 7 et 8 g/dL
3. Possible mais avec justification médicale (instabilité hémodynamique ; taux d'extraction d'oxygène élevé ; signes d'ischémie d'organe…) si Hb entre 8 et 9 g/dL
4. Jamais si Hb ≥ 9 g/dL

Plasma frais congelé en cas de saignement si

1. RIN > 1,5
2. Temps R au TEG (avec héparinase) > 12 minutes

Plaquettes en cas de saignement si

1. Numération plaquettaire < 50.000/mmc
2. Prétraitement avec des thiénopyridines (non applicable dans cette étude)

En cas d'hémorragie réfractaire déterminant une instabilité hémodynamique, et pour toutes les conditions salvatrices, les conditions mentionnées ci-dessus peuvent ne pas être envisagées et une thérapie de sauvetage empirique est autorisée.

Financement Cette étude sera financée en interne par le Fonds de recherche IRCCS Policlinico San Donato.

Les médicaments (concentré de fibrinogène et PCC) seront fournis gratuitement par CSL Behring, ainsi que les réactifs pour analyse ROTEM,