Próba ZEro PLASma (ZEPLAST): unikanie świeżo mrożonego osocza w kardiochirurgii (ZEPLAST)

Projekt badania Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą Punkty końcowe Pierwszorzędowe: Unikanie transfuzji wszystkich allogenicznych produktów krwiopochodnych Drugorzędowe: Zmniejszenie liczby używanych allogenicznych produktów krwiopochodnych, zmniejszenie częstości występowania masowych transfuzji krwi, zmniejszenie krwawienia pooperacyjnego.

Populacja pacjentów Niniejsze badanie koncentruje się na roli substytutów czynników krzepnięcia w unikaniu transfuzji. Dlatego populacja pacjentów powinna składać się z pacjentów z grupy wysokiego ryzyka transfuzji z powodu krwawienia, a nie hemodylucji. Co więcej, krwawienie powinno być przede wszystkim spowodowane niedoborem czynników krzepnięcia, a nie innymi przyczynami (mianowicie polekową dysfunkcją płytek krwi).

Głównym wyznacznikiem zużycia czynników krzepnięcia podczas operacji kardiochirurgicznych jest długość CPB. Przyjmowani będą tylko pacjenci poddawani operacjom z przewidywalnym czasem trwania CPB > 90 minut. Dotyczy to pacjentów poddawanych złożonym operacjom serca (podwójna zastawka; CABG+zastawka; aorta wstępująca; dorośli pacjenci z wadami wrodzonymi). Szczególnie interesujący może być dorosły pacjent z wadami wrodzonymi, ponieważ zwykle przed operacją ma zmniejszoną syntezę wątrobowych czynników krzepnięcia, spowodowaną zastojem żylnym i czerwienicą.

Aby uniknąć wpływu hemodylucji na określanie potrzeb transfuzyjnych, pacjenci z oczekiwanym najniższym HCT < 23% podczas CPB nie będą przyjmowani do badania. Oznacza to wyłączenie pacjentów z przedoperacyjnym HCT < 35% oraz pacjentów z małą BSA (< 1,7 m2). Hemodylucja podczas CPB będzie sprawdzana, aw przypadku wartości HCT < 23% pacjent zostanie wycofany z badania.

Analiza mocy i wielkość próby

Dane z naszej instytucjonalnej bazy danych (około 15 000 pacjentów) zostały pobrane zgodnie z podanymi powyżej kryteriami selekcji. 1535 pacjentów (10%) spełnia kryteria randomizacji i braku wycofania.

W ramach tej grupy możemy obliczyć następujące zmienne wynikowe:

Zmienna częstość Średnia z SD Szybkość transfuzji (dowolnego rodzaju) 61% Upakowane krwinki czerwone 57% FFP 31% Płytki krwi 8% Duże krwawienia (> 800 ml) 20% Krwawienie pooperacyjne 560±501 Rewizja chirurgiczna 5,7%

Na podstawie tych danych mogliśmy przeprowadzić analizę mocy opartą na wartości alfa równej 0,05 i wartości beta równej 0,20. Zgodnie z tymi wartościami wymagana liczba pacjentów do włączenia różni się w zależności od hipotezy eksperymentalnej:

Grupa kontrolna częstości transfuzji Hipoteza dotycząca szybkości transfuzji w grupie leczonej Liczba pacjentów w każdej grupie Całkowita liczba pacjentów 60% 30% 40 80 60% 35% 58 116 60% 40% 94 188

Wielkość badania wyniesie 116 pacjentów (58 na grupę).

Protokół badania

Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymają standardowe leczenie dostępne w naszym Szpitalu w zakresie zarządzania krwią oraz kontroli hemostazy i krzepnięcia. Obejmuje to podawanie antyfibrynolityczne (kwas traneksamowy 15 mg/kg przed CPB i 15 mg/kg po protaminie) Pacjenci w obu grupach będą przetaczani zgodnie z naszym standardowym protokołem (załącznik 1)

Randomizacja: zapieczętowane koperty. Koperta umieszczona w aptece. Przygotowanie leku vs. placebo przez oddanego biologa. Zaślepione fiolki wysłane na salę operacyjną.

Protokół dawkowania

Wszyscy randomizowani i nie wycofani pacjenci zostaną przebadani 20 minut przed zdjęciem zacisku krzyżowego aorty za pomocą tromboelastometrycznego testu fibrynogenu FIBTEM (Rotem). Wszyscy otrzymają albo koncentrat fibrynogenu ludzkiego (zgodnie ze wzorem: (22 [mm] - MCF [mm]) * masa ciała [kg] / 140 [m] = całe g fibrynogenu do podania jako HFC) (grupa leczona) lub placebo (grupa kontrolna). Badany lek lub placebo należy podać po protaminie.

Po 15 minutach od podania badanego leku iw obecności trwającego krwawienia z naczyń mikronaczyniowych przeprowadzamy CT EXTEM. W przypadku wydłużenia czasu TK w EXTEM nawet do 80 sekund [M1] otrzymają koncentraty czynników krzepnięcia (Confidex) w dawce wagowej 7 U/kg m.c. (grupa leczona) lub placebo.

W przypadku trwającego krwawienia z mikronaczyń śródoperacyjnych lub w ciągu pierwszych 6 godzin pobytu na OIT, pacjenci będą leczeni innymi lekami i produktami kontrolującymi krwawienie zgodnie z naszym standardowym protokołem (patrz „Protokół transfuzji”).

Po podaniu dawki próbka krwi zostanie pobrana, odwirowana, a zamrożone osocze będzie przechowywane do kolejnego testu wytwarzania trombiny.

Oślepiający:

Niezaślepiony biolog będzie śledził proces randomizacji leku, otworzy zapieczętowaną kopertę, przygotuje lek i przeprowadzi analizę ROTEM.

Wszyscy pozostali Detektywi zostaną oślepieni.

Protokół transfuzji

1. Definicja krwawienia: Śródoperacyjnie: opóźnione zamknięcie mostka z powodu krwawienia mikrokrążenia Pooperacyjnie: 2 ml/kg przez 2 kolejne godziny; lub 1,5 ml/kg przez 4 kolejne godziny

Koncentraty czerwonych krwinek będą przetaczane (jednorazowo po jednej jednostce) w następujących warunkach:

1. Zawsze, jeśli Hb < 7 g/dL
2. Możliwe, jeśli Hb wynosi od 7 do 8 g/dl
3. Możliwe, ale z uzasadnieniem medycznym (niestabilność hemodynamiczna; wysoka szybkość ekstrakcji tlenu; objawy niedokrwienia narządu…) jeśli Hb między 8 a 9 g/dL
4. Nigdy, jeśli Hb ≥ 9 g/dL

Świeżo mrożone osocze w przypadku krwawienia, jeśli

1. INR > 1,5
2. Czas R w TEG (z heparynazą) > 12 minut

Płytki krwi w przypadku krwawienia, jeśli

1. Liczba płytek krwi < 50 000/mmc
2. Wstępne traktowanie tienopirydynami (nie dotyczy tego badania)

W przypadku nieustępliwego krwawienia warunkującego niestabilność hemodynamiczną oraz we wszystkich stanach ratujących życie powyższe stany mogą nie być brane pod uwagę i dopuszcza się empiryczną terapię ratunkową.

Finansowanie Niniejsze badanie będzie finansowane wewnętrznie z Funduszu Badawczego IRCCS Policlinico San Donato.

Leki (koncentrat fibrynogenu i PCC) bezpłatnie dostarczy firma CSL Behring, a także odczynniki do analizy ROTEM,