Zkouška Zero PLASma (ZEPLAST): Vyhýbání se čerstvé zmrazené plazmě v kardiochirurgii (ZEPLAST)

Uspořádání studie Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie Cílové body Primární: Vyhýbání se transfuzi každého alogenního krevního produktu Sekundární: Snížení počtu použitých alogenních krevních produktů, snížení výskytu masivních krevních transfuzí, snížení pooperačního krvácení.

Populace pacientů Tato studie je zaměřena na roli náhražek koagulačních faktorů při vyhýbání se transfuzím. Populaci pacientů by proto měli tvořit pacienti s vysokým rizikem transfuze kvůli krvácení a nikoli hemodiluci. Krvácení by navíc mělo být primárně způsobeno nedostatkem koagulačních faktorů, spíše než jinými příčinami (zejména dysfunkcí krevních destiček vyvolanou léky).

Hlavním určujícím faktorem spotřeby koagulačních faktorů při srdečních operacích je délka CPB. Budou přijati pouze pacienti podstupující operace s předvídatelnou délkou CPB > 90 minut. Patří sem pacienti podstupující komplexní srdeční operace (dvojitá chlopeň; CABG+chlopeň; ascendentní aorta; dospělí vrození pacienti). Zvláštní zájem mohou být dospělí vrození pacienti, protože obvykle mají předoperačně sníženou syntézu jaterních koagulačních faktorů v důsledku žilní stáze a polycytémie.

Aby se předešlo účinkům hemodiluce při určování potřeby transfuze, nebudou do studie přijati pacienti s očekávanou nejnižší HCT < 23 % během CPB. To znamená vyloučit pacienty s předoperačním HCT < 35 % a pacienty s malým BSA (< 1,7 m2). Bude zkontrolována hemodiluce během CPB a v případě hodnoty HCT < 23 % bude pacient ze studie vyřazen.

Analýza výkonu a velikost vzorku

Údaje z naší institucionální databáze (asi 15 000 pacientů) byly získány podle výše uvedených výběrových kritérií. 1 535 pacientů (10 %) splňuje kritéria randomizace a nevysazení.

V rámci této skupiny bychom mohli vypočítat následující výsledné proměnné:

Proměnný průměr výskytu s SD Rychlost transfuze (jakýkoli druh) 61 % shluk červených krvinek 57 % FFP 31 % krevní destičky 8 % velké krvácení (> 800 ml) 20 % pooperační krvácení 560±501 chirurgická revize 5,7 %

Na základě těchto dat bychom mohli provést analýzu výkonu na základě hodnoty alfa 0,05 a hodnoty beta 0,20. Podle těchto hodnot se požadovaný počet pacientů, kteří mají být zařazeni, liší podle experimentální hypotézy:

Kontrolní skupina rychlosti transfuze Hypotéza rychlosti transfuze v léčené skupině Počet pacientů na každou skupinu Celkový počet pacientů 60 % 30 % 40 80 60 % 35 % 58 116 60 % 40 % 94 188

Velikost studie bude 116 pacientů (58 na skupinu).

Studijní protokol

Pacienti v kontrolní skupině dostanou standardní léčbu dostupnou v naší nemocnici pro léčbu krve a hemostázu a kontrolu koagulace. To zahrnuje podávání antifibrinolytik (kyselina tranexamová 15 mg/kg před CPB a 15 mg/kg po protaminu) Pacientům v obou skupinách bude podána transfuze podle našeho standardního protokolu (příloha 1)

Randomizace: zalepené obálky. Obálka umístěna v lékárně. Příprava léku vs. placebo specializovaným biologem. Zaslepené lahvičky odeslány na operační sál.

Protokol dávkování

Všichni randomizovaní a nevyřazení pacienti budou testováni 20 minut před odstraněním křížového sevření aorty pomocí tromboelastometrického fibrinogenového testu FIBTEM (Rotem). Všichni dostanou buď koncentrát lidského fibrinogenu (podle vzorce: (22 [mm] - MCF [mm]) * tělesná hmotnost [kg] / 140 [m] = celý g fibrinogenu, který bude dávkován jako HFC) (léčebná skupina) nebo placebo (kontrolní skupina). Studovaný lék nebo placebo musí být podáváno po protaminu.

Po 15 minutách od podání studovaného léku a za přítomnosti probíhajícího mikrovaskulárního krvácení spustíme CT EXTEM. V případě prodloužené doby CT na EXTEM až 80 sekund [M1] dostanou koncentráty koagulačních faktorů (Confidex) v dávce založené na hmotnosti 7 U/kg ž.hm. (léčebná skupina) nebo placebo.

V případě probíhajícího mikrovaskulárního krvácení během operace nebo během prvních 6 hodin na JIP budou pacienti léčeni jinými léky a přípravky ke kontrole krvácení podle našeho standardního protokolu (viz „Transfuzní protokol“).

Po dávkování bude odebrán vzorek krve, odstředěna a zmrazená plazma bude uložena pro následný test generování trombinu.

Oslepující:

Neoslepený biolog bude sledovat proces randomizace léku, otevře zapečetěnou obálku, přípravu léku a analýzu ROTEM.

Všichni ostatní vyšetřovatelé budou oslepeni.

Transfuzní protokol

1. Definice krvácení: Peroperačně: opožděný uzávěr sterna v důsledku mikrovaskulárního krvácení Pooperačně: 2 ml/kg po dobu 2 po sobě jdoucích hodin; nebo 1,5 ml/kg po dobu 4 po sobě jdoucích hodin

Zabalené erytrocyty budou podány transfuzí (po jedné jednotce) za následujících podmínek:

1. Vždy, pokud Hb < 7 g/dl
2. Možné, pokud je Hb mezi 7 a 8 g/dl
3. Možné, ale s lékařským zdůvodněním (hemodynamická nestabilita; vysoká rychlost extrakce kyslíku; známky orgánové ischemie…), pokud je Hb mezi 8 a 9 g/dl
4. Nikdy, pokud Hb ≥ 9 g/dl

Čerstvá zmrazená plazma v případě krvácení, pokud

1. INR > 1,5
2. R čas při TEG (s heparinázou) > 12 minut

Krevní destičky při krvácení pokud

1. Počet krevních destiček < 50 000/mmc
2. Předběžná léčba thienopyridiny (nepoužitelné v této studii)

V případě neléčitelného krvácení určujícího hemodynamickou nestabilitu a u všech život zachraňujících stavů nemusí být výše uvedené stavy zvažovány a je povolena empirická záchranná terapie.

Financování Tato studie bude interně financována výzkumným fondem IRCCS Policlinico San Donato.

Léky (koncentrát fibrinogenu a PCC) poskytne CSL Behring zdarma, stejně jako reagencie pro analýzu ROTEM,