Étude d'innocuité du fenrétinide chez des patients adultes atteints de fibrose kystique
10 juillet 2016 mis à jour par: Elias Matouk
Une étude adaptative de phase I d'escalade de dose intra-patient du fenrétinide chez des patients adultes atteints de fibrose kystique
Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses croissantes d'une nouvelle formulation orale de Fenretinide chez des patients adultes atteints de fibrose kystique (FK), une fois par jour pendant 21 jours (cycle de traitement).
Cette étude comprendra jusqu'à trois (3) niveaux de dose avec des pauses minimales de 7 jours entre les cycles de traitement.
Pour chaque niveau de dose, des échantillons de sang seront prélevés pour une évaluation pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) exploratoire.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients atteints de mucoviscidose ont un déséquilibre inné des acides gras essentiels, avec une augmentation des niveaux d'acide arachidonique (AA), une diminution des niveaux d'acide docosahexanoïque (DHA) et un rapport AA/DHA élevé. Un nombre croissant de preuves suggèrent que ce déséquilibre lipidique est un effet primaire dans la mucoviscidose, jouant un rôle majeur dans le cercle vicieux infection-inflammation qui conduit à l'insuffisance respiratoire. Il a été démontré que le fenrétinide, un dérivé de la vitamine A, corrige le déséquilibre AA/DHA dans les poumons et le plasma sanguin dans un modèle animal spécifique de mucoviscidose, entraînant une réduction de l'inflammation pulmonaire et une diminution de la gravité des infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa.
Il s'agit d'une étude clinique de phase 1 à centre unique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de jusqu'à 3 doses orales croissantes de Fenretinide par rapport au placebo, et pour évaluer la pharmacocinétique du Fenretinide chez les patients adultes atteints de FK chroniquement. infecté par Pseudomonas aeruginosa. Une seule cohorte de 16 patients adultes cliniquement stables sera randomisée pour recevoir soit du fenrétinide, soit un placebo, selon un schéma de randomisation 3 : 1 (12 actifs, 4 placebo).
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
15
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada, H2X 2P4
- Montreal Chest Institute
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé signé
- Mâles ou femelles
- 18 ans et plus
- Diagnostic : les patients doivent avoir un diagnostic de fibrose kystique (test positif au chlorure de sueur) ou la confirmation de deux mutations génétiques, une mutation sur chacun des deux allèles du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) responsable de la fibrose kystique
- Maladie pulmonaire liée à la mucoviscidose chronique avec volume exploratoire forcé initial en une seconde égal ou supérieur à 40 % de la valeur prédite pour l'âge, le sexe et la taille
- Les patients cliniquement stables seront inclus dans l'étude, c'est-à-dire stables au moins un mois après un traitement réussi de l'exacerbation pulmonaire
- Colonisation et / ou infection pulmonaire chronique par Pseudomonas aeruginosa (preuves microbiologiques soutenues des crachats au cours des 6 derniers mois, avant l'inscription)
- Fonction pancréatique : le patient doit prendre une supplémentation en pancrélipase s'il reçoit un diagnostic d'insuffisance pancréatique, tel que prescrit par un médecin. La supplémentation enzymatique ne doit pas être modifiée pendant l'essai
- Les patientes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude.
Critère d'exclusion:
- Grossesse : en raison des effets tératogènes potentiels des rétinoïdes, les femmes enceintes ne sont PAS éligibles
- L'allaitement par la patiente de l'étude n'est PAS autorisé
- Fonction rénale cliniquement anormale : Créatinine sérique > 132 micromoles/L
- Fonction hépatique cliniquement anormale : Bilirubine totale > 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN), Alanine Aminotransférase (ALT) et/ou Aspartate AminoTransférase (AST) > 3 x LSN et Phosphatase alcaline (ALP) > 2 x LSN
- Antécédents connus d'allergie grave ou de sensibilité aux rétinoïdes
- Présence d'une tumeur cancéreuse, active ou en rémission, traitée ou non
- Présence de nyctalopie ou d'héméralopie à l'inscription, ou de toute autre affection rétinienne, ophtalmologique grave (ex : rétinite pigmentaire, choroïdorétinite et xérophtalmie), y compris le glaucome
- Présence d'affections dermatologiques graves à l'entrée, y compris des pathologies inflammatoires ou xérotiques telles que le psoriasis ou l'ichtyose
- Traitement antérieur par Fenretinide. D'autres rétinoïdes (par exemple : suppléments de vitamine A) sont autorisés, mais leur schéma posologique doit rester constant tout au long de l'étude
- Participation à un autre essai clinique de médicament dans les 30 jours précédant l'inscription
- Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude
- Patients incapables de se conformer au protocole de l'étude et au calendrier de suivi pour une raison psychologique, familiale, sociologique ou géographique.
- Patients présentant des allergies connues aux excipients de la formulation de capsule orale proposée pour être utilisée dans l'étude
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Fenrétinide
Le fenrétinide sera administré par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, jusqu'à trois cycles de traitement de doses croissantes, avec un minimum de 7 jours sans médicament entre les cycles.
Douze (12) patients seront sous Fenretinide.
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Capsules orales de fenrétinide de 100 mg, chaque dose sélectionnée étant administrée une fois par jour pendant 21 jours (cycle de traitement).
Jusqu'à trois niveaux de dose quotidienne totale seront évalués dans l'étude, comme suit : 100 mg de Fenretinide (une capsule) pour le premier cycle de traitement, 200 mg de Fenretinide (deux capsules) dans le deuxième cycle de traitement, et 300 mg ou 400 mg de Fenretinide ( 3 ou 4 gélules) seront sélectionnés pour le troisième cycle de traitement, sur la base des données de sécurité et PK collectées.
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Quatre (4) patients seront sous placebo.
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Un placebo correspondant sera utilisé pour maintenir l'étude en double aveugle.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité de doses croissantes de Fenretinide oral, chaque dose devant être administrée aux patients adultes atteints de mucoviscidose (FK) une fois par jour (QD) pendant un cycle de traitement de 21 jours.
Délai: Au cours d'un cycle de traitement de 21 jours, de la prise de la première dose (Jour 1) au dernier jour de chaque cycle de traitement (Jour 21)
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Changements dans les signes cliniques et les symptômes des données de sécurité au cours d'un cycle de traitement de 21 jours, une telle évaluation des données de sécurité, y compris les examens physiques, les ECG, les signes vitaux, la fonction pulmonaire (spirométrie), les résultats de laboratoire clinique, l'évaluation de l'état ophtalmologique et les événements indésirables signalés.
Les données de sécurité seront utilisées pour autoriser les escalades de dose.
Jusqu'à trois (3) doses de Fenretinide seront évaluées dans un maximum de trois (3) cycles de traitement de 21 jours.
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Au cours d'un cycle de traitement de 21 jours, de la prise de la première dose (Jour 1) au dernier jour de chaque cycle de traitement (Jour 21)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Profil pharmacocinétique du médicament, mesurant Cmax, Tmax, T1/2, AUC (aire sous la courbe) et Css (concentration à l'état d'équilibre), pour chaque niveau de dose
Délai: Jour 1 et 21 de chaque cycle de traitement
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Cmax, Tmax, T 1/2 et Css (concentration à l'état d'équilibre) avec des taux plasmatiques cibles de Fenretinide 1-2 µM en tant qu'activité biologique pharmacocinétique/pharmacodynamique
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Jour 1 et 21 de chaque cycle de traitement
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Marqueurs lipidiques pharmacodynamiques : acide arachidonique (AA) et acide docosahexaénoïque (DHA) plasmatiques
Délai: Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement
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Acide arachidonique en tant qu'acide gras pro-inflammatoire oméga-6 et acide docosahexaénoïque (DHA) en tant qu'acide gras anti-inflammatoire oméga-3.
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Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement
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Marqueurs inflammatoires pharmacodynamiques : immunoglobuline G, interleukine 1β, interleukine 6, interleukine 8, interleukine 10, protéine inflammatoire macrophage-1β, facteurs de nécrose tumorale et facteur de croissance endothéliale vasculaire
Délai: Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement t
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Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement t
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Paramètre exploratoire prédéfini : fonction pulmonaire à l'aide du test de volume expiratoire forcé en 1 seconde
Délai: Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement
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Volume expiré forcé en 1 seconde en pourcentage prévu selon l'âge, le sexe et la taille
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Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement
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Paramètre exploratoire pré-spécifié : qualité de vie à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de la fibrose kystique révisé (CFQ-R)
Délai: Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement
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score des symptômes respiratoires, domaine physique et domaine de perception de la santé
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Au départ et au jour 21 de chaque cycle de traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Elias Matouk, MD, Montreal Chest Institute
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 avril 2014
Achèvement primaire (RÉEL)
1 février 2015
Achèvement de l'étude (RÉEL)
1 février 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
13 mai 2014
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
19 mai 2014
Première publication (ESTIMATION)
20 mai 2014
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
12 juillet 2016
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
10 juillet 2016
Dernière vérification
1 juillet 2016
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Processus pathologiques
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Maladies génétiques, innées
- Maladies pancréatiques
- Fibrose
- Fibrose kystique
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents antinéoplasiques
- Agents protecteurs
- Agents anticancérigènes
- Fenrétinide
Autres numéros d'identification d'étude
- MGU-4HPR-13-01
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .