Sécurité, PD et efficacité du MT-3724 pour le traitement des patients atteints de DLBCL récidivant ou réfractaire (MT-3724NHL001)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent être informés de l'étude et consentir pleinement à la participation, comme démontré en signant l'ICF écrit avant toute procédure de sélection.
• Participants masculins et féminins> = 18 ans au moment du consentement éclairé.

• Les participants doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire selon la classification révisée des lymphomes européens américains/Organisation mondiale de la santé. Les participants doivent avoir une preuve de cluster de différenciation 20 plus (CD20 +) DLBCL, basée sur l'un ou l'autre :

  • un. biopsies historiques (obtenues avec un diagnostic de maladie récidivante ou réfractaire), ou
  • b. biopsies fraîches
  • c. la biopsie de la moelle osseuse, la biopsie excisionnelle des ganglions lymphatiques et la biopsie au trocart de tout organe impliqué sont toutes des méthodes acceptables ; L'aspiration à l'aiguille fine n'est pas acceptable.

• Les participants doivent avoir reçu au moins 2 régimes de soins standard (SoC) (y compris un traitement par anticorps anti-CD20) appropriés pour le traitement du DLBCL.

  • un. Les participants dont le traitement antérieur comprend une thérapie par lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T-cell) sont éligibles.
  • b. Participants ayant subi une greffe de cellules souches (SCT) > 100 jours pour la GCS autologue ou > 180 jours pour la GCS allogénique avant l'administration du médicament à l'étude.
  • c. Les participants qui n'ont pas été éligibles aux traitements SoC DLBCL peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur, après approbation du sponsor.
• Les participants doivent avoir au moins 1 lésion tumorale bidimensionnelle au moment du dépistage mesurable par tomodensitométrie (CT) et/ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères de Lugano. Une lésion tumorale bidimensionnelle mesurable par TDM et/ou IRM est définie comme un diamètre le plus long > 1,5 centimètre (cm) pour les ganglions lymphatiques et > 1,0 cm pour la maladie extraganglionnaire.
• Les participants doivent avoir une espérance de vie > 3 mois à partir du début du traitement.
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2.

• Les participants doivent avoir satisfait à TOUS les critères de laboratoire suivants :

  • un. nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 × 10^9 cellules par litre sans facteur de croissance myéloïde (facteur stimulant les colonies de granulocytes [G-CSF] ou préparations de facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages) administré dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1.
  • b. numération plaquettaire> = 50 × 10 ^ 9 cellules par litre sans agents agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine ni transfusions de plaquettes administrées dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1.
  • c. hémoglobine >= 8,0 grammes par décilitre (g/dL) sans agent stimulant l'érythropoïétine ni transfusion de globules rouges périphériques (PRBC) dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1
  • d. la clairance de la créatinine (CLcr) doit être >= 50 millilitres par minute (ml/min), mesurée ou estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
  • e. bilirubine totale (ou bilirubine directe pour les patients atteints de la maladie de Gilbert < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • F. alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (ou <= 5,0 x LSN si atteinte hépatique).
  • g. aspartate aminotransférase (AST) <= 3,0 × LSN (ou <= 5,0 x LSN si atteinte hépatique).
  • h. rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) <= 1,5 x LSN (sauf si traitement anticoagulant).
  • je. Temps de thromboplastine partielle activée <= 1,5 x LSN (sauf sous anticoagulants thérapeutiques).
• Avoir une albumine sérique adéquate, déterminée par : a. albumine >= 3,0 g/dL.
• Correction de l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) <= 480 millisecondes déterminée comme la moyenne de 3 valeurs QTcF à partir de l'électrocardiogramme (ECG) en triple obtenu lors du dépistage.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse hautement sensible négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Les femmes ménopausées ou stérilisées de façon permanente (p. ex., occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale) peuvent être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.
• Les participants en âge de procréer doivent accepter soit de s'abstenir de manière continue de rapports hétérosexuels, soit d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à la visite de suivi à court terme (STFU) pour les femmes et jusqu'à 90 jours après la dernière dose de MT -3724 pour les hommes.
• Les participants doivent être en mesure de se conformer à toutes les procédures liées à l'étude et à l'utilisation des médicaments.

Critère d'exclusion

Traitements antérieurs ou actuels

• A reçu n'importe quelle quantité d'anticorps monoclonaux anti-CD20 (mAbs) dans les périodes suivantes avant le début du traitement :

  • un. Rituximab (Rituxan®/MabThera® ou rituximab biosimilaire) : dans les 84 jours (12 semaines) ; si un participant a reçu du rituximab dans les 37 semaines précédant le début du traitement, le taux sérique de rituximab doit être négatif (< 500 nanogrammes par millilitre [ng/mL]) lors de la sélection.
  • b. Obinutuzumab (Gazyva®/Gazyvaro®) : 184 jours c. Ofatumumab (Arzerra®) : 88 jours d. Pour tout autre agent anti-CD20 (par exemple, agents expérimentaux), la période de sevrage est de 5 demi-vies. L'investigateur doit contacter le moniteur médical pour discuter de l'élimination la plus appropriée pour les agents ciblant le CD20 non approuvés, où la demi-vie (t1/2) n'est pas connue.
• A reçu un traitement approuvé ou expérimental pour le DLBCL dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Pour les petites molécules (MW < 0,9 kilodaltons [kDa]), le lessivage est de 5 demi-vies ou d'au moins 2 semaines. Les radioimmunoconjugués sont exclus dans les 12 semaines précédant le début du traitement.

• A reçu une radiothérapie sur des lésions tumorales qui serviraient de lésions cibles (maladie mesurable) dans les 4 semaines précédant le début du traitement, à moins que la lésion ne présente une progression objective entre la radiothérapie et le dépistage selon la classification de Lugano

  o un. La radiothérapie palliative sur des lésions non ciblées peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur après consultation du moniteur médical et du promoteur.

• Exiger l'utilisation de modulateurs immunitaires systémiques pendant le traitement de l'étude :

  • un. Les modulateurs immunitaires systémiques comprennent, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes systémiques à des doses > 20 milligrammes par jour (mg/jour) d'équivalent prednisone, la cyclosporine et le tacrolimus.
  • b. L'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est autorisée.
• A reçu des vaccins vivants dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Traitement préalable avec MT-3724.

Antécédents médicaux

• Preuve actuelle d'une toxicité de grade > 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (due à un traitement anticancéreux antérieur) avant le début du traitement, à l'exception de la perte de cheveux et des toxicités de grade 2 répertoriées comme autorisées dans d'autres critères d'éligibilité.
• Preuve actuelle d'une infection ou d'une plaie significative (grade CTCAE ≥ 2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement. un. Les participants atteints d'une infection de grade 2 qui s'est stabilisée ou améliorée avec des anti-infectieux oraux avant le début du traitement peuvent être éligibles à la discrétion du promoteur.
• Hypersensibilité connue ou suspectée au médicament à l'étude ou aux excipients contenus dans la formulation du médicament à l'étude.
• Preuve actuelle d'hypersensibilité ou d'une autre maladie sous-jacente nécessitant des corticostéroïdes systémiques à des doses > 20 mg/jour d'équivalent prednisone.

• Preuve actuelle du syndrome d'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé, du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage. Le test sérologique n'est pas requis si la séronégativité est documentée dans les antécédents médicaux et s'il n'y a pas de signes cliniques suggérant une infection par le VIH ou l'hépatite, ou une exposition suspectée. Les exceptions suivantes s'appliquent aux participants avec une sérologie virale positive :

  • un. Les participants avec le VIH et une charge virale indétectable et un nombre de cellules T CD4+ (CD4+) >= 350 cellules par millilitre peuvent être inscrits, mais doivent prendre une prophylaxie appropriée contre les infections opportunistes, si cela est cliniquement pertinent.
  • b. Les participants dont la sérologie du VHB est positive sont éligibles s'ils ont une charge virale indétectable et le participant recevra une prophylaxie antivirale pour une éventuelle réactivation du VHB conformément aux directives institutionnelles.
  • c. Les participants dont la sérologie du VHC est positive sont éligibles si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative pour l'acide ribonucléique (ARN) plasmatique du VHC est inférieure à la limite inférieure de détection. Un traitement antiviral concomitant contre le VHC conformément aux directives de l'établissement est autorisé.
• Preuve actuelle d'une récupération incomplète de la chirurgie ou de la radiothérapie avant le début du traitement, ou de la chirurgie ou de la radiothérapie planifiée entre le début du traitement et la visite de fin de traitement (EoT), à l'exception de la chirurgie élective mineure jugée acceptable par l'investigateur ou de la radiothérapie palliative pour les non- lésions cibles.
• Antécédents de maladie cardiovasculaire, rénale, hépatique ou de toute autre maladie dans les 3 mois précédant le début du traitement qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou nécessiter des traitements susceptibles d'interférer avec le déroulement de l'étude ou l'interprétation de l'étude résultats.
• Antécédents ou preuves actuelles d'une maladie néoplasique histologiquement distincte du LNH, à l'exception du carcinome cervical in situ, des tumeurs superficielles non invasives de la vessie, du cancer de la peau non mélanome de stade I-II traité curativement. Les participants atteints d'un cancer antérieur traité curativement il y a > 2 ans avant le début du traitement peuvent être inscrits.

• Preuve actuelle de métastases cérébrales ou vertébrales nouvelles ou en croissance lors du dépistage. Les participants présentant des métastases cérébrales ou vertébrales connues peuvent être éligibles s'ils :

  • un. A subi une radiothérapie ou un autre traitement approprié pour les métastases cérébrales ou vertébrales ; un traitement prophylactique concomitant est autorisé
  • b. Les symptômes neurologiques doivent être stables et pas pires que le grade 2
  • c. Avoir des preuves d'une maladie stable du cerveau ou de la colonne vertébrale au scanner ou à l'IRM obtenues dans les 4 semaines avant la signature du consentement éclairé et comparées aux résultats d'imagerie antérieurs
  • d. Ne nécessitent pas de traitement stéroïdien (ou, le cas échéant, ont été stables à une dose ne dépassant pas 20 mg/jour de prednisone ou équivalent par C1D1)
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Antécédents de non-respect du calendrier des procédures ou de l'utilisation de médicaments. 18. Preuve actuelle de la maladie du greffon contre l'hôte

• Antécédents ou preuves actuelles de maladies cardiovasculaires importantes, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • un. Angor instable (symptômes d'angor au repos) ou angor d'apparition récente dans les 3 mois précédant le début du traitement.
  • b. Thrombose artérielle ou embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement.
  • c. Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement.
  • d. Péricardite (tout grade CTCAE), épanchement péricardique (grade CTCAE >= 2), épanchement pleural non malin (grade CTCAE ≥ 2) ou épanchement pleural malin (grade CTCAE >= 3) dans les 3 mois précédant le début du traitement par MT- 3724.
  • e. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV) lors du dépistage ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <= 45 % (%), évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA) dans un délai d'un mois avant de commencer le traitement de l'étude (l'inclusion de participants avec une FEVG entre 40 % et 45 % doit être discutée avec le moniteur médical et approuvée par le promoteur). (ECHO ou MUGA effectué dans les 6 mois avant le dépistage et au moins 28 jours après le dernier traitement contre le cancer est acceptable à condition que le participant n'ait reçu aucun agent potentiellement cardiotoxique depuis lors).
  • F. Arythmie cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique lors du dépistage. Les participants recevant de la digoxine, des inhibiteurs calciques ou des bêta-bloquants sont éligibles à la discrétion de l'investigateur après consultation avec le moniteur médical et le sponsor si la dose est stable depuis >= 2 semaines avant le début du traitement avec MT-3724. Les participants souffrant d'arythmie sinusale et de contractions ventriculaires prématurées peu fréquentes sont éligibles à la discrétion de l'investigateur.