Sikkerhed, PD og effektivitet af MT-3724 til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær DLBCL (MT-3724NHL001)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal informeres om undersøgelsen og give fuldt samtykke til deltagelse som vist ved at underskrive den skriftlige ICF før enhver screeningsprocedure.
• Mandlige og kvindelige deltagere >= 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

• Deltagerne skal have recidiverende eller refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) i henhold til den Reviderede European American Lymphoma/World Health Organization klassifikation. Deltagere skal have bevis for cluster of differentiation 20 plus (CD20+) DLBCL, baseret på enten:

  • en. historiske biopsier (opnået med diagnose af recidiverende eller refraktær sygdom), eller
  • b. friske biopsier
  • c. knoglemarvsbiopsi, excisional lymfeknudebiopsi og kernebiopsi af ethvert involveret organ er alle acceptable metoder; Finnålaspirat er ikke acceptabelt.

• Deltagerne skal have modtaget mindst 2 standardbehandlingsregimer (inklusive anti-CD20-antistofterapi) passende til DLBCL-behandling.

  • en. Deltagere, hvis tidligere behandling omfatter kimærisk antigenreceptor T-celle (CAR-T-celle) terapi er kvalificerede.
  • b. Deltagere, der gennemgik stamcelletransplantation (SCT) > 100 dage for autolog SCT eller > 180 dage for allogen SCT før administration af studielægemidlet.
  • c. Deltagere, der ikke har været kvalificerede til SoC DLBCL-behandlinger, kan være kvalificerede efter investigatorens skøn efter sponsorgodkendelse.
• Deltagerne skal have mindst 1 todimensionel tumorlæsion ved screening, som kan måles ved computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til Lugano-kriterierne. Todimensionelt målbar tumorlæsion ved CT og/eller MR er defineret som den længste diameter på > 1,5 centimeter (cm) for lymfeknuder og > 1,0 cm for ekstranodal sygdom.
• Deltagerne skal have en forventet levetid på > 3 måneder fra behandlingsstart.
• Deltagere skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.

• Deltagerne skal have opfyldt ALLE følgende laboratoriekriterier:

  • en. absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 × 10^9 celler pr. liter uden myeloide vækstfaktorer (granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktorpræparater) administreret inden for 2 uger efter cyklus 1 dag 1.
  • b. trombocyttal >= 50 × 10^9 celler pr. liter uden trombopoietin-receptoragonister eller blodpladetransfusioner givet inden for 2 uger efter cyklus 1 dag 1.
  • c. hæmoglobin >= 8,0 gram pr. deciliter (g/dL) uden erythropoietin-stimulerende midler eller transfusioner af perifere røde blodlegemer (PRBC) inden for 2 uger efter cyklus 1 Dag 1
  • d. kreatininclearance (CLcr) til at være >= 50 milliliter pr. minut (ml/min), enten målt eller estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
  • e. total bilirubin (eller direkte bilirubin til patienter med Gilberts sygdom < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
  • f. alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (eller <= 5,0 x ULN, hvis leverpåvirkning).
  • g. aspartataminotransferase (AST) <= 3,0 x ULN (eller <= 5,0 x ULN, hvis leverpåvirkning).
  • h. international normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) <= 1,5 x ULN (medmindre på terapeutiske antikoagulantia).
  • jeg. Aktiveret partiel tromboplastintid <= 1,5 x ULN (medmindre på terapeutiske antikoagulantia).
• Har tilstrækkeligt serumalbumin, som bestemt af: a. albumin >= 3,0 g/dL.
• QT-intervalkorrektion for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) <= 480 millisekunder bestemt som gennemsnittet af 3 QTcF-værdier fra det tredobbelte elektrokardiogram (EKG) opnået ved screening.
• Kvinder i reproduktionspotentiale skal have en negativ højsensitiv graviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen. Kvinder, der er postmenopausale eller permanent steriliserede (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan anses for ikke at have reproduktionspotentiale.
• Deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere enten at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra underskrivelse af det informerede samtykke til det korte opfølgningsbesøg (STFU) for kvinder og indtil 90 dage efter den sidste dosis MT -3724 for mænd.
• Deltagerne skal være i stand til at overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer og medicinbrug.

Eksklusionskriterier

Tidligere eller nuværende terapier

• Modtog en hvilken som helst mængde af anti-CD20 monoklonale antistoffer (mAbs) inden for følgende perioder før starten af ​​behandlingen:

  • en. Rituximab (Rituxan®/MabThera® eller rituximab biosimilar): inden for 84 dage (12 uger); hvis en deltager har fået rituximab inden for 37 uger før behandlingsstart, skal serumrituximab-niveauet være negativt (< 500 nanogram pr. milliliter [ng/ml]) ved screening.
  • b. Obinutuzumab (Gazyva®/Gazyvaro®): 184 dage c. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dage d. Alle andre anti-CD20-midler (f.eks. undersøgelsesmidler), udvaskningsperioden er 5 halveringstider. Investigatoren skal kontakte den medicinske monitor for at diskutere den mest passende udvaskning for ikke-godkendte CD20-målrettede midler, hvor halveringstiden (t1/2) ikke er kendt.
• Modtog godkendt eller udredningsbehandling for DLBCL inden for 4 uger før behandlingsstart. For små molekyler (MW < 0,9 kilodalton [kDa]) er udvaskningen 5 halveringstider eller mindst 2 uger. Radioimmunokonjugater udelukkes inden for 12 uger før behandlingsstart.

• Modtog strålebehandling af tumorlæsioner, der ville fungere som mållæsioner (målbar sygdom) inden for 4 uger før behandlingsstart, medmindre læsionen udviste objektiv progression mellem strålebehandling og screening i henhold til Lugano-klassifikationen

  o a. Palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner kan tillades efter investigatorens skøn efter samråd med den medicinske monitor og sponsor.

• Kræv brug af systemiske immunmodulatorer under undersøgelsesbehandling:

  • en. Systemiske immunmodulatorer omfatter, men er ikke begrænset til, systemiske kortikosteroider i doser > 20 milligram pr. dag (mg/dag) af prednisonækvivalent, cyclosporin og tacrolimus.
  • b. Brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) er tilladt.
• Modtog levende vacciner inden for 4 uger før behandlingsstart.
• Forudgående behandling med MT-3724.

Medicinsk historie

• Aktuel evidens for Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade > 1 toksicitet (på grund af tidligere anticancerterapi) før starten af ​​behandlingen, undtagen for hårtab og de Grad 2 toksiciteter, der er opført som tilladt i andre berettigelseskriterier.
• Aktuelt tegn på signifikant (CTCAE Grade ≥ 2) infektion eller sår inden for 4 uger før behandlingsstart. en. Deltagere med grad 2-infektion, som har stabiliseret sig eller forbedret med orale anti-infektionsmidler før påbegyndelse af behandlingen, kan være berettigede efter sponsorens skøn.
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller hjælpestoffer indeholdt i undersøgelseslægemidlets formulering.
• Aktuelle tegn på overfølsomhed eller anden underliggende sygdom, der kræver systemiske kortikosteroider i doser > 20 mg/dag prednisonækvivalent.

• Aktuelt bevis på ukontrolleret humant immundefektsyndrom (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller /hepatitis C-virus (HCV) ved screening. Serologisk test er ikke påkrævet, hvis seronegativitet er dokumenteret i sygehistorien, og hvis der ikke er kliniske tegn, der tyder på hiv- eller hepatitisinfektioner eller mistanke om eksponering. Følgende undtagelser gælder for deltagere med positiv viral serologi:

  • en. Deltagere med HIV og en upåviselig viral belastning og CD4+ T-celle (CD4+) tællinger >= 350 celler pr. milliliter kan tilmeldes, men skal tage passende opportunistisk infektionsprofylakse, hvis det er klinisk relevant.
  • b. Deltagere med positiv HBV-serologi er kvalificerede, hvis de har en upåviselig viral belastning, og deltageren vil modtage antiviral profylakse for potentiel HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer.
  • c. Deltagere med positiv HCV-serologi er kvalificerede, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) for plasma HCV-ribonukleinsyre (RNA) er under den nedre detektionsgrænse. Samtidig antiviral HCV-behandling i henhold til institutionelle retningslinjer er tilladt.
• Aktuelle beviser for ufuldstændig helbredelse fra operation eller strålebehandling før behandlingsstart, eller planlagt operation eller strålebehandling fra behandlingsstart til afslutning af behandlingsbesøg (EoT), undtagen mindre elektiv kirurgi, der anses for acceptabel af investigator eller palliativ strålebehandling til ikke- mållæsioner.
• Anamnese med kardiovaskulær, nyre-, lever- eller enhver anden sygdom inden for 3 måneder før behandlingsstart, som efter investigatorens mening kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kræve behandlinger, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller fortolkningen af ​​undersøgelsen resultater.
• Anamnese eller aktuelle beviser for neoplastisk sygdom, der er histologisk adskilt fra NHL, undtagen cervikal carcinom in situ, overfladiske ikke-invasive blæretumorer, kurativt behandlet Stage I-II non-melanom hudkræft. Deltagere med tidligere kurativt behandlet cancer > 2 år siden før behandlingsstart kan tilmeldes.

• Aktuelt bevis på nye eller voksende hjerne- eller spinalmetastaser under screening. Deltagere med kendte hjerne- eller spinalmetastaser kan være berettigede, hvis de:

  • en. Havde strålebehandling eller anden passende behandling for hjerne- eller spinale metastaser; samtidig profylaktisk behandling er tilladt
  • b. Neurologiske symptomer skal være stabile og ikke værre end grad 2
  • c. Få bevis for stabil hjerne- eller rygsygdom på CT- eller MR-scanning inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke og sammenlignet med tidligere billeddiagnostiske resultater
  • d. Kræver ikke steroidbehandling (eller, hvis det er relevant, har været stabil på en dosis på højst 20 mg prednison/dag eller tilsvarende ved C1D1)
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Historie om manglende overholdelse af procedureplanen eller medicinbrug. 18. Aktuelt bevis på graft vs host sygdom

• Anamnese eller aktuelle beviser for signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • en. Ustabil angina (symptomer på angina i hvile) eller nyopstået angina inden for 3 måneder før behandlingsstart.
  • b. Arteriel trombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før behandlingsstart.
  • c. Myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 3 måneder før behandlingsstart.
  • d. Perikarditis (en hvilken som helst CTCAE-grad), perikardiel effusion (CTCAE-grad >= 2), ikke-malign pleural effusion (CTCAE-grad ≥ 2) eller malign pleural effusion (CTCAE-grad >= 3) inden for 3 måneder før start af behandling med MT- 3724.
  • e. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] Klasse III eller IV) ved screening eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <= 45 procent (%), vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 1 måned før undersøgelsesbehandling påbegyndes (inkludering af deltagere med LVEF mellem 40 % og 45 % bør diskuteres med den medicinske monitor og godkendes af sponsoren). (ECHO eller MUGA udført inden for 6 måneder før screening og mindst 28 dage efter sidste kræftbehandling er acceptabel, forudsat at deltageren ikke har modtaget nogen potentielt kardiotoksiske midler siden da).
  • f. Hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling ved screening. Deltagere, der får digoxin, calciumkanalblokkere eller beta-adrenerge blokkere, er kvalificerede efter investigators skøn efter konsultation med lægemonitor og sponsor, hvis dosis har været stabil i >= 2 uger før påbegyndelse af behandling med MT-3724. Deltagere med sinusarytmi og sjældne for tidlige ventrikulære kontraktioner er kvalificerede efter investigatorens skøn.