Az MT-3724 biztonsága, PD és hatékonysága visszaeső vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegek kezelésére (MT-3724NHL001)

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőket tájékoztatni kell a vizsgálatról, és minden szűrési eljárás előtt teljes mértékben bele kell adniuk a részvételhez, amint azt az írásos ICF aláírásával igazolják.
• Férfi és női résztvevők >= 18 éves koruk a tájékozott beleegyezés időpontjában.

• A résztvevőknek kiújult vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómával (DLBCL) kell rendelkezniük a felülvizsgált European American Lymphoma/World Health Organization osztályozása szerint. A résztvevőknek bizonyítvánnyal kell rendelkezniük a 20 plusz (CD20+) DLBCL klaszter differenciálásáról, amely az alábbiak egyikén alapul:

  • a. történeti biopsziák (relapszusos vagy refrakter betegség diagnosztizálásával), vagy
  • b. friss biopsziák
  • c. csontvelő-biopszia, excisionális nyirokcsomó-biopszia és bármely érintett szerv magbiopsziája mind elfogadható módszerek; A finom tűs aspiráció nem elfogadható.

• A résztvevőknek legalább 2 standard gondozási (SoC) kezelésben kell részesülniük (beleértve az anti-CD20 antitest terápiát), amelyek megfelelnek a DLBCL-kezelésnek.

  • a. Azon résztvevők jogosultak, akiknek korábbi terápiája kiméra antigénreceptor T-sejt (CAR-T-sejt) terápiát tartalmazott.
  • b. Azok a résztvevők, akiknél több mint 100 nappal őssejt-transzplantáción (SCT) esett át autológ SCT, vagy > 180 napig allogén SCT a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
  • c. Azok a résztvevők, akik nem voltak jogosultak SoC DLBCL-kezelésekre, a vizsgáló belátása szerint, a szponzor jóváhagyásával jogosultak lehetnek.
• A résztvevőknek legalább 1 kétdimenziós daganatos elváltozással kell rendelkezniük a szűréskor, amely számítógépes tomográfiával (CT) és/vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető a luganói kritériumok szerint. A CT-vel és/vagy MRI-vel kétdimenziósan mérhető tumorsérülés a nyirokcsomók esetében > 1,5 cm (cm), extranodális betegség esetén > 1,0 cm.
• A résztvevők várható élettartama legalább 3 hónap a kezelés kezdetétől számítva.
• A résztvevőknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-2 között kell hogy legyen.

• A résztvevőknek meg kell felelniük az ÖSSZES alábbi laboratóriumi kritériumnak:

  • a. abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 × 10^9 sejt literenként mieloid növekedési faktorok (granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF] vagy granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor készítmények) nélkül, az 1. ciklust követő 2 héten belül beadva 1.
  • b. vérlemezkeszám >= 50 × 10^9 sejt literenként, trombopoietin-receptor agonista szerek vagy vérlemezke-transzfúzió nélkül, az 1. ciklust követő 2 héten belül, 1. nap.
  • c. hemoglobin >= 8,0 gramm per deciliter (g/dl) eritropoetint stimuláló szerek vagy perifériás vörösvérsejt (PRBC) transzfúzió nélkül az 1. ciklust követő 2 héten belül, 1. nap
  • d. kreatinin-clearance (CLcr) >= 50 milliliter/perc (ml/perc) legyen a Cockcroft-Gault képlet alapján mérve vagy becsülve.
  • e. teljes bilirubin (vagy direkt bilirubin a Gilbert-kórban szenvedő betegeknél < 1,5 × a normál felső határ (ULN))
  • f. alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 × ULN (vagy <= 5,0 × ULN, ha máj érintett).
  • g. aszpartát-aminotranszferáz (AST) <= 3,0 × ULN (vagy <= 5,0 × ULN, ha máj érintett).
  • h. nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) <= 1,5 x ULN (kivéve, ha terápiás antikoagulánsokat szed).
  • én. Aktivált parciális tromboplasztin idő <= 1,5 x ULN (kivéve, ha terápiás antikoagulánsokat szednek).
• Rendelkezik megfelelő szérumalbuminnal, amelyet a következők határoznak meg: a. albumin >= 3,0 g/dl.
• A pulzusszám QT-intervallumának korrekciója Fridericia képletével (QTcF) <= 480 milliszekundum, a szűrés során kapott háromszori elektrokardiogram (EKG) 3 QTcF-értékének átlagaként meghatározva.
• A fogamzóképes nőknek negatív, rendkívül érzékeny terhességi tesztet kell végezniük a kezelés megkezdése előtt 72 órával. A posztmenopauzás vagy tartósan sterilizált nők (pl. petevezeték elzáródás, méheltávolítás, bilaterális salpingectomia) nem reproduktív potenciállal rendelkező nőknek tekinthetők.
• A szaporodási potenciállal rendelkező résztvevőknek bele kell állapodniuk abba, hogy vagy folyamatosan tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy rendkívül hatékony születésszabályozási módszert alkalmaznak a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásától a rövid távú nyomon követési (STFU) látogatásig, valamint az utolsó MT adag után 90 napig. -3724 férfiaknak.
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük az összes tanulmányokkal kapcsolatos eljárás és gyógyszerhasználat betartására.

Kizárási kritériumok

Korábbi vagy jelenlegi terápiák

• Bármilyen mennyiségű anti-CD20 monoklonális antitestet (mAb-t) kapott a következő időszakokban a kezelés megkezdése előtt:

  • a. Rituximab (Rituxan®/MabThera® vagy rituximab biohasonló): 84 napon belül (12 héten belül); ha egy résztvevő a kezelés megkezdése előtt 37 héten belül rituximabot kapott, akkor a szérum rituximabszintnek negatívnak kell lennie (< 500 nanogramm per milliliter [ng/mL]) a szűréskor.
  • b. Obinutuzumab (Gazyva®/Gazyvaro®): 184 nap c. Ofatumumab (Arzerra®): 88 nap d. Bármilyen más anti-CD20 szer (pl. vizsgálati szerek), a kimosódási periódus 5 felezési idő. A vizsgálónak fel kell vennie a kapcsolatot az orvosi monitorral, hogy megvitassák a legtöbb Vegyület: MT-3724 megfelelő kimosódást a nem jóváhagyott CD20-célzó szerek esetében, ahol a felezési idő (t1/2) nem ismert.
• A kezelés megkezdése előtt 4 héten belül jóváhagyott vagy vizsgálati kezelést kapott DLBCL miatt. Kis molekuláknál (MW < 0,9 kilodalton [kDa]) a kimosódás 5 felezési idő vagy legalább 2 hét. A radioimmunkonjugátumokat a kezelés megkezdése előtti 12 héten belül kizárják.

• A kezelés megkezdése előtt 4 héten belül olyan daganatos elváltozások sugárkezelésében részesültek, amelyek céllézióként (mérhető betegségként) szolgáltak, kivéve, ha a lézió objektív progressziót mutatott a sugárterápia és a luganói osztályozás szerinti szűrés között

  o a. A nem célpont elváltozások palliatív sugárterápiája a vizsgáló belátása szerint engedélyezhető az orvosi monitorral és a szponzorral folytatott konzultációt követően.

• A vizsgálati kezelés során szisztémás immunmodulátorok alkalmazása szükséges:

  • a. A szisztémás immunmodulátorok közé tartoznak, de nem kizárólagosan, a szisztémás kortikoszteroidok napi 20 milligramm/nap (mg/nap) prednizon-egyenérték feletti dózisokban, ciklosporin és takrolimusz.
  • b. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) alkalmazása megengedett.
• Élő vakcinát kapott a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
• Előzetes kezelés MT-3724-gyel.

Kórtörténet

• A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) > 1. fokozatú toxicitás jelenlegi bizonyítékai (korábbi rákellenes terápia miatt) a kezelés megkezdése előtt, kivéve a hajhullást és azokat a 2. fokozatú toxicitásokat, amelyek az egyéb alkalmassági feltételekben megengedettek.
• Jelentős (CTCAE Grade ≥ 2) fertőzés vagy seb jelenlegi bizonyítéka a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. a. Azok a résztvevők, akiknek a 2. fokozatú fertőzése a kezelés megkezdése előtt stabilizálódott vagy javult szájon át szedhető fertőzésellenes szerekkel, a szponzor döntése alapján jogosultak a részvételre.
• Ismert vagy feltételezett túlérzékenység a vizsgált gyógyszerrel vagy a vizsgált gyógyszerkészítményben lévő segédanyagokkal szemben.
• Túlérzékenység vagy egyéb, szisztémás kortikoszteroidokat igénylő alapbetegség jelenlegi bizonyítékai 20 mg/nap prednizon-egyenérték feletti dózisban.

• Az ellenőrizetlen humán immunhiány szindróma (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) vagy a hepatitis C vírus (HCV) jelenlegi bizonyítékai a szűrés során. Nincs szükség szerológiai vizsgálatra, ha a kórtörténetben a szeronegativitás szerepel, és nem mutatkoznak HIV- vagy hepatitis-fertőzésre vagy feltételezett expozícióra utaló klinikai tünetek. A következő kivételek vonatkoznak a pozitív vírusszerológiájú résztvevőkre:

  • a. HIV-fertőzött, kimutathatatlan vírusterhelésű és több mint 350 sejt/ml CD4+ T-sejt (CD4+) számmal rendelkező résztvevők bevonhatók, de megfelelő opportunista fertőzés-profilaxist kell alkalmazniuk, ha klinikailag relevánsak.
  • b. A pozitív HBV szerológiával rendelkező résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha nem észlelhető vírusterhelésük, és a résztvevő vírusellenes profilaxisban részesül a lehetséges HBV reaktiváció miatt az intézményi irányelvek szerint.
  • c. A pozitív HCV szerológiával rendelkező résztvevők akkor jogosultak, ha a plazma HCV ribonukleinsav (RNS) kvantitatív polimeráz láncreakciója (PCR) a kimutathatóság alsó határa alatt van. Egyidejű vírusellenes HCV-kezelés az intézményi irányelvek szerint megengedett.
• Jelenlegi bizonyítékok a műtét vagy a sugárkezelés utáni nem teljes felépülésre a kezelés megkezdése előtt, vagy a tervezett műtét vagy sugárkezelés a kezelés kezdetétől a kezelés végéig (EoT) vizitig, kivéve a vizsgáló által elfogadhatónak ítélt kisebb, elektív műtétet vagy a palliatív sugárkezelést, ha nem. célléziók.
• Szív- és érrendszeri, vese-, máj- vagy bármely más betegség anamnézisében a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatokat, vagy olyan kezeléseket igényelhet, amelyek megzavarhatják a vizsgálat lefolytatását vagy a vizsgálat értelmezését. eredmények.
• Az NHL-től szövettanilag eltérő neoplasztikus betegség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, a felületes, nem invazív hólyagdaganatokat és a gyógyítólag kezelt I-II. stádiumú, nem melanómás bőrrákot. Azok a résztvevők, akiknek korábban, a kezelés megkezdése előtt több mint 2 évvel ezelőtt volt gyógyítólag kezelt rákos megbetegedése, beirathatók.

• Új vagy növekvő agyi vagy gerincvelői áttétek jelenlegi bizonyítékai a szűrés során. Azok a résztvevők, akiknek ismert agyi vagy gerincvelői metasztázisai vannak, jogosultak lehetnek, ha:

  • a. sugárkezelésben vagy más megfelelő terápiában részesült az agy vagy a gerinc metasztázisai miatt; egyidejű profilaktikus kezelés megengedett
  • b. A neurológiai tüneteknek stabilnak kell lenniük, és nem lehetnek rosszabbak, mint a 2. fokozat
  • c. A beleegyezés aláírása előtt 4 héten belül CT- vagy MRI-vizsgálattal stabil agy- vagy gerincbetegségre utaló bizonyítékot kell szerezni, és összehasonlítani a korábbi képalkotó eredményekkel
  • d. Nem szükséges szteroid terápia (vagy adott esetben stabil volt napi 20 mg-nál nem nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű C1D1 dózissal)
• Terhes vagy szoptató nők.
• Az eljárások ütemtervének be nem tartása vagy a gyógyszerhasználat anamnézisében. 18. A Graft vs Host betegség jelenlegi bizonyítékai

• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • a. Instabil angina (nyugalmi angina tünetei) vagy újonnan fellépő angina a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
  • b. Artériás trombózis vagy tüdőembólia a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
  • c. Szívinfarktus vagy stroke a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
  • d. Szívburokgyulladás (bármilyen CTCAE fokozat), szívburok folyadékgyülem (CTCAE fokozat >= 2), nem rosszindulatú pleurális folyadékgyülem (CTCAE fokozat ≥ 2) vagy rosszindulatú pleurális folyadékgyülem (CTCAE fokozat >= 3) az MT-kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül 3724.
  • e. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály) a szűréskor vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <= 45% (%), echokardiogrammal (ECHO) vagy többes felvétellel (MUGA) értékelve 1 hónapon belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (a 40% és 45% közötti LVEF-ben szenvedő résztvevők bevonását meg kell beszélni az orvosi monitorral, és a szponzornak jóvá kell hagynia). (A szűrés előtt 6 hónapon belül és az utolsó rákterápia után legalább 28 nappal végzett ECHO vagy MUGA elfogadható, feltéve, hogy a résztvevő azóta nem kapott potenciálisan kardiotoxikus szert).
  • f. Szűréskor antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavar. A digoxint, kalciumcsatorna-blokkolókat vagy béta-adrenerg blokkolókat kapó résztvevők a vizsgáló belátása szerint jogosultak az orvosi megfigyelővel és a szponzorral folytatott konzultációt követően, ha a dózis az MT-3724-kezelés megkezdése előtt több mint 2 hétig stabil volt. A szinusz aritmiában és ritkán korai kamrai összehúzódásban szenvedő résztvevők a vizsgáló döntése alapján jogosultak.