Sicherheit, PD und Wirksamkeit von MT-3724 zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL (MT-3724NHL001)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen vor jedem Screening-Verfahren über die Studie informiert werden und der Teilnahme vollständig zustimmen, was durch die Unterzeichnung des schriftlichen ICF nachgewiesen wird.
• Männliche und weibliche Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung >= 18 Jahre alt waren.

• Die Teilnehmer müssen ein rezidiviertes oder refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) gemäß der Revised European American Lymphoma/World Health Organization-Klassifikation haben. Die Teilnehmer müssen über einen Nachweis des Differenzierungsclusters 20 plus (CD20+) DLBCL verfügen, basierend auf:

  • A. historische Biopsien (entnommen mit der Diagnose einer rezidivierten oder refraktären Erkrankung) oder
  • B. frische Biopsien
  • C. Akzeptable Methoden sind eine Knochenmarkbiopsie, eine exzisionale Lymphknotenbiopsie und eine Stanzbiopsie aller beteiligten Organe. Eine Feinnadelaspiration ist nicht akzeptabel.

• Die Teilnehmer müssen mindestens zwei Standardbehandlungen (SoC) erhalten haben (einschließlich Anti-CD20-Antikörpertherapie), die für die DLBCL-Behandlung geeignet sind.

  • A. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, deren vorherige Therapie eine Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) umfasst.
  • B. Teilnehmer, die sich vor der Verabreichung des Studienmedikaments mehr als 100 Tage lang einer autologen SZT oder > 180 Tagen einer allogenen SZT einer Stammzelltransplantation (SCT) unterzogen haben.
  • C. Teilnehmer, die keinen Anspruch auf SoC-DLBCL-Behandlungen hatten, können nach Ermessen des Prüfarztes und nach Zustimmung des Sponsors berechtigt sein.
• Die Teilnehmer müssen beim Screening mindestens eine zweidimensionale Tumorläsion aufweisen, die mittels Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß den Lugano-Kriterien messbar ist. Eine zweidimensional messbare Tumorläsion mittels CT und/oder MRT ist definiert als längster Durchmesser von > 1,5 Zentimetern (cm) für Lymphknoten und > 1,0 cm für extranodale Erkrankungen.
• Die Teilnehmer müssen ab Behandlungsbeginn eine Lebenserwartung von > 3 Monaten haben.
• Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben.

• Die Teilnehmer müssen ALLE folgenden Laborkriterien erfüllt haben:

  • A. absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 × 10^9 Zellen pro Liter ohne myeloische Wachstumsfaktoren (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktorpräparate), verabreicht innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1.
  • B. Thrombozytenzahl >= 50 × 10^9 Zellen pro Liter ohne Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten oder Thrombozytentransfusionen innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1.
  • C. Hämoglobin >= 8,0 Gramm pro Deziliter (g/dl) ohne Erythropoietin-stimulierende Mittel oder Transfusionen peripherer roter Blutkörperchen (PRBC) innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1
  • D. Die Kreatinin-Clearance (CLcr) muss >= 50 Milliliter pro Minute (ml/min) betragen, entweder gemessen oder anhand der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt.
  • e. Gesamtbilirubin (oder direktes Bilirubin bei Patienten mit Morbus Gilbert < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN))
  • F. Alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (oder <= 5,0 x ULN bei Leberbeteiligung).
  • G. Aspartataminotransferase (AST) <= 3,0 x ULN (oder <= 5,0 x ULN bei Leberbeteiligung).
  • H. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) <= 1,5 x ULN (außer unter therapeutischer Antikoagulation).
  • ich. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit <= 1,5 x ULN (außer bei Behandlung mit therapeutischen Antikoagulanzien).
• Sie müssen über ausreichend Serumalbumin verfügen, bestimmt durch: a. Albumin >= 3,0 g/dl.
• QT-Intervallkorrektur für die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) <= 480 Millisekunden, bestimmt als Durchschnitt von 3 QTcF-Werten aus dem dreifachen Elektrokardiogramm (EKG), das beim Screening erstellt wurde.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest haben. Frauen, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie), können als nicht reproduktiv angesehen werden.
• Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, entweder kontinuierlich auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum kurzfristigen Nachuntersuchungsbesuch (STFU) für Frauen und bis 90 Tage nach der letzten MT-Dosis -3724 für Männer.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, alle studienbezogenen Verfahren und den Medikamentengebrauch einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Frühere oder aktuelle Therapien

• Innerhalb der folgenden Zeiträume vor Beginn der Behandlung eine beliebige Menge an monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern (mAbs) erhalten haben:

  • A. Rituximab (Rituxan®/MabThera® oder Rituximab-Biosimilar): innerhalb von 84 Tagen (12 Wochen); Wenn ein Teilnehmer innerhalb von 37 Wochen vor Beginn der Behandlung Rituximab erhalten hat, muss der Serumspiegel von Rituximab beim Screening negativ sein (< 500 Nanogramm pro Milliliter [ng/ml]).
  • B. Obinutuzumab (Gazyva®/Gazyvaro®): 184 Tage c. Ofatumumab (Arzerra®): 88 Tage d. Bei allen anderen Anti-CD20-Wirkstoffen (z. B. Prüfpräparaten) beträgt die Auswaschzeit 5 Halbwertszeiten. Der Prüfer muss den medizinischen Monitor kontaktieren, um die am besten geeignete Auswaschung für nicht zugelassene CD20-Targeting-Wirkstoffe zu besprechen, deren Halbwertszeit (t1/2) nicht bekannt ist.
• Innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung eine zugelassene oder in der Erprobung befindliche Behandlung für DLBCL erhalten. Bei kleinen Molekülen (MW < 0,9 Kilodalton [kDa]) beträgt die Auswaschung 5 Halbwertszeiten oder mindestens 2 Wochen. Radioimmunkonjugate sind innerhalb von 12 Wochen vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen.

• Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung eine Strahlentherapie für Tumorläsionen, die als Zielläsionen (messbare Krankheit) dienen würden, es sei denn, die Läsion zeigte eine objektive Progression zwischen Strahlentherapie und Screening gemäß der Lugano-Klassifikation

  o a. Eine palliative Strahlentherapie bei Nichtzielläsionen kann nach Ermessen des Prüfers nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor und Sponsor zulässig sein.

• Erfordern den Einsatz systemischer Immunmodulatoren während der Studienbehandlung:

  • A. Zu den systemischen Immunmodulatoren zählen unter anderem systemische Kortikosteroide in Dosen > 20 Milligramm Prednisonäquivalent pro Tag (mg/Tag), Cyclosporin und Tacrolimus.
  • B. Der Einsatz nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDS) ist erlaubt.
• Innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung alle Lebendimpfstoffe erhalten haben.
• Vorherige Behandlung mit MT-3724.

Krankengeschichte

• Aktuelle Beweise für Toxizität vom Grad > 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (aufgrund einer vorherigen Krebstherapie) vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme von Haarausfall und Toxizitäten vom Grad 2, die in anderen Zulassungskriterien als zulässig aufgeführt sind.
• Aktueller Nachweis einer signifikanten (CTCAE-Grad ≥ 2) Infektion oder Wunde innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung. A. Teilnehmer mit einer Infektion vom Grad 2, die sich mit oralen Antiinfektiva vor Beginn der Behandlung stabilisiert oder gebessert hat, können nach Ermessen des Sponsors teilnahmeberechtigt sein.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder die in der Studienmedikamentenformulierung enthaltenen Hilfsstoffe.
• Aktuelle Hinweise auf Überempfindlichkeit oder andere Grunderkrankungen, die systemische Kortikosteroide in Dosen > 20 mg/Tag Prednisonäquivalent erfordern.

• Aktuelle Hinweise auf ein unkontrolliertes humanes Immundefizienzsyndrom (HIV), ein Hepatitis-B-Virus (HBV) oder ein Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening. Eine serologische Untersuchung ist nicht erforderlich, wenn in der Krankengeschichte eine Seronegativität dokumentiert ist und keine klinischen Anzeichen vorliegen, die auf eine HIV- oder Hepatitis-Infektion oder einen Verdacht auf eine Exposition hinweisen. Für Teilnehmer mit positiver Virusserologie gelten folgende Ausnahmen:

  • A. Teilnehmer mit HIV und einer nicht nachweisbaren Viruslast sowie einer CD4+-T-Zellzahl (CD4+) >= 350 Zellen pro Milliliter können teilnehmen, müssen jedoch, sofern klinisch relevant, eine geeignete opportunistische Infektionsprophylaxe erhalten.
  • B. Teilnehmer mit positiver HBV-Serologie sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben und der Teilnehmer gemäß den institutionellen Richtlinien eine antivirale Prophylaxe für eine mögliche HBV-Reaktivierung erhält.
  • C. Teilnehmer mit positiver HCV-Serologie sind teilnahmeberechtigt, wenn die quantitative Polymerasekettenreaktion (PCR) für Plasma-HCV-Ribonukleinsäure (RNA) unter der unteren Nachweisgrenze liegt. Eine gleichzeitige antivirale HCV-Behandlung gemäß den institutionellen Richtlinien ist zulässig.
• Aktuelle Hinweise auf eine unvollständige Genesung von einer Operation oder Strahlentherapie vor Beginn der Behandlung oder eine geplante Operation oder Strahlentherapie vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Behandlung (EoT), mit Ausnahme kleinerer elektiver Operationen, die vom Prüfer als akzeptabel erachtet werden, oder palliativer Strahlentherapie für nicht Zielläsionen.
• Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-, Nieren-, Leber- oder anderen Erkrankungen innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung, die nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Studienteilnahme verbundenen Risiken erhöhen oder Behandlungen erfordern können, die die Durchführung der Studie oder die Interpretation der Studie beeinträchtigen können Ergebnisse.
• Anamnese oder aktueller Nachweis einer neoplastischen Erkrankung, die sich histologisch von NHL unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichen nichtinvasiven Blasentumoren und kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs im Stadium I–II. Eingeschrieben werden können Teilnehmer mit einer vor Behandlungsbeginn > 2 Jahre zurückliegenden, kurativ behandelten Krebserkrankung.

• Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen während des Screenings. Teilnehmer mit bekannten Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen können teilnahmeberechtigt sein, wenn sie:

  • A. Hatte eine Strahlentherapie oder eine andere geeignete Therapie für Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen; Eine gleichzeitige prophylaktische Behandlung ist zulässig
  • B. Die neurologischen Symptome müssen stabil sein und dürfen nicht schlimmer als Grad 2 sein
  • C. Innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung muss ein CT- oder MRT-Scan nachgewiesen werden, der auf eine stabile Erkrankung des Gehirns oder der Wirbelsäule hinweist und mit früheren Bildgebungsergebnissen verglichen wird
  • D. Keine Steroidtherapie erforderlich (oder, falls zutreffend, bei einer Dosis von nicht mehr als 20 mg Prednison/Tag oder einem Äquivalent bis C1D1 stabil gewesen sein)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung des Behandlungsplans oder der Medikamenteneinnahme. 18. Aktuelle Hinweise auf eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

• Anamnese oder aktuelle Anzeichen einer erheblichen Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  • A. Instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe) oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
  • B. Arterielle Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
  • C. Herzinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
  • D. Perikarditis (jeder CTCAE-Grad), Perikarderguss (CTCAE-Grad >= 2), nicht-maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥ 2) oder maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad >= 3) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung mit MT- 3724.
  • e. Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV) beim Screening oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <= 45 Prozent (%), beurteilt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienbehandlung (die Einbeziehung von Teilnehmern mit einer LVEF zwischen 40 % und 45 % sollte mit dem medizinischen Betreuer besprochen und vom Sponsor genehmigt werden). (ECHO oder MUGA, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und mindestens 28 Tage nach der letzten Krebstherapie durchgeführt werden, sind akzeptabel, sofern der Teilnehmer seitdem keine potenziell kardiotoxischen Mittel erhalten hat.)
  • F. Herzrhythmusstörungen, die beim Screening eine antiarrhythmische Therapie erfordern. Teilnehmer, die Digoxin, Kalziumkanalblocker oder beta-adrenerge Blocker erhalten, sind nach Ermessen des Prüfers nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer und Sponsor teilnahmeberechtigt, wenn die Dosis vor Beginn der Behandlung mit MT-3724 >= 2 Wochen lang stabil war. Teilnehmer mit Sinusarrhythmie und seltenen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen sind nach Ermessen des Prüfarztes teilnahmeberechtigt.