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Une étude de phase II à dose croissante caractérisant la pharmacocinétique d'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints d'anémie aplasique sévère non traitée ou en rechute ou d'anémie aplasique récurrente

28 février 2025 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase II, ouverte, non contrôlée, intra-patient à escalade de dose pour caractériser la pharmacocinétique après administration orale d'eltrombopag chez des patients pédiatriques atteints d'anémie aplasique sévère réfractaire, en rechute ou naïve de traitement ou d'anémie aplasique récurrente

Il s'agit d'une étude de phase II, ouverte, multicentrique, d'escalade de dose intra-patient visant à caractériser la pharmacocinétique après l'administration orale d'eltrombopag en association avec un traitement immunosuppresseur chez des patients pédiatriques atteints d'anémie aplasique sévère non traitée ou en rechute/réfractaire ou d'anémie aplasique récurrente .

Tous les patients seront traités par eltrombopag pendant la période de traitement de 26 semaines, suivie d'une période de suivi de 52 semaines. Les patients qui n'ont pas été traités auparavant par un traitement immunosuppresseur seront traités selon le traitement standard, hATG/cyclosporine, en plus de l'eltrombopag. Les patients atteints d'AAS en rechute/réfractaire ou d'AA récurrent seront inscrits dans l'une des deux options de traitement : hATG/cyclosporine plus eltrombopag ou cyclosporine plus eltrombopag, en fonction du traitement antérieur par un traitement immunosuppresseur.

Après le début du traitement par eltrombopag, les patients verront leur dose évaluée et modifiée en fonction de leur tolérance, jusqu'à ce que la numération plaquettaire ciblée ou la dose maximale soit atteinte. Les évaluations pharmacocinétiques seront effectuées à des moments précis destinés à saisir la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la dose initiale et de la dose la plus élevée atteinte.

Il y a quatre périodes distinctes de cette étude : dépistage (signature d'un consentement éclairé écrit jusqu'au jour -1), traitement (pendant 26 semaines), suivi (52 semaines supplémentaires) et suivi à long terme (pendant 3 ans supplémentaires). ). Les 3 premières périodes seront considérées comme la phase principale de l'étude.

L'achèvement de l'étude (essentiel) aura lieu lorsque le dernier patient aura terminé le traitement de 26 semaines et la période de suivi de 52 semaines [à la semaine 78].

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Tous les patients seront traités par eltrombopag pendant la période de traitement de 26 semaines, suivie d'une période de suivi de 52 semaines. Les patients qui n'ont pas été traités auparavant par un traitement immunosuppresseur seront traités selon le traitement standard, hATG/cyclosporine, en plus de l'eltrombopag. Les patients atteints d'AAS en rechute/réfractaire ou d'AA récurrent seront inscrits dans l'une des deux options de traitement : hATG/cyclosporine plus eltrombopag ou cyclosporine plus eltrombopag, en fonction du traitement antérieur par un traitement immunosuppresseur.

Après le début du traitement par eltrombopag, les patients verront leur dose évaluée et modifiée en fonction de leur tolérance, jusqu'à ce que la numération plaquettaire ciblée ou la dose maximale soit atteinte. Les évaluations pharmacocinétiques seront effectuées à des moments précis destinés à saisir la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la dose initiale et de la dose la plus élevée atteinte.

Il y a quatre périodes distinctes de cette étude : dépistage (signature d'un consentement éclairé écrit jusqu'au jour -1), traitement (pendant 26 semaines), suivi (52 semaines supplémentaires) et suivi à long terme (pendant 3 ans supplémentaires). ). Les 3 premières périodes seront considérées comme la phase principale de l'étude.

L'achèvement de l'étude (essentiel) aura lieu lorsque le dernier patient aura terminé le traitement de 26 semaines et la période de suivi de 52 semaines [à la semaine 78].

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

51

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Fédération Russe
      • Moscow, Fédération Russe, 117198
        • Novartis Investigative Site
      • Saint Petersburg, Fédération Russe, 197022
        • Novartis Investigative Site
  • Hong Kong
      • Shatin, Hong Kong
        • Novartis Investigative Site
  • Le Portugal
      • Lisboa, Le Portugal, 1649 035
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
  • Thaïlande
      • Bangkok, Thaïlande, 10700
        • Novartis Investigative Site
      • Bangkok, Thaïlande, 10400
        • Novartis Investigative Site
    • THA
      • Khon Kaen, THA, Thaïlande, 40002
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016
        • Phoenix Children s Hospital
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, États-Unis, 72202
        • Arkansas Childrens Hospital
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Childrens Hospital Colorado
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30342
        • Aflac Cancerand Blood Disorders Ctr
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Ann and Robert H Lurie Childrens Hospital of Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202-5225
        • Indiana University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Childrens Hosp Boston Dept of Hematology
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of MI Health System
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, États-Unis, 07601
        • Hackensack University Medical Center SC-2
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Texas Children's Cancer and Hematology Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 18 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

Pour les patients de la cohorte A :

  1. Antécédents de diagnostic antérieur d'AAS,
  2. Diagnostic d'AAS en rechute/réfractaire ou d'AA récurrent après le traitement de l'AAS, conformément à la section 5.1. Les patients atteints d'AA récurrent (par exemple, qui perdent leur réponse) sont exemptés de répondre aux critères de diagnostic de la rechute de l'AAS au moment de l'inscription à l'étude, mais doivent avoir déjà reçu un diagnostic d'AAS.

  3. Accepter le traitement concomitant par eltrombopag avec une IST appropriée sélectionnée par l'investigateur avec hATG + CsA ou CsA.

    Pour les patients de la cohorte B :

  4. Diagnostic d'AAS au moment de l'inscription.
  5. Les patients ne doivent pas avoir été précédemment traités par IST et doivent répondre à tous les critères décrits dans le tableau 5-1.

  6. Les patients doivent accepter le traitement par hATG + CsA en même temps qu'eltrombopag.

    Tous les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

  7. Âge 1 à <18 ans.
  8. Des évaluations visant à exclure les syndromes d'insuffisance médullaire congénitale / héréditaire et d'autres causes de pancytopénie à médiation immunitaire, qui peuvent être traitées par greffe, doivent être effectuées avant l'inscription.
  9. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) n'est pas appropriée ou disponible comme option de traitement ou a été refusée par le patient. (La candidature à la HSCT sera déterminée conformément aux pratiques locales ou aux directives nationales.)
  10. Aspiration et biopsie de la moelle osseuse à tout moment au cours des 4 semaines précédant la première dose d'eltrombopag.

12. Score d'état de performance : Karnofsky ≥50 pour les patients de 16 ans et plus ou Lansky ≥50 pour les patients de moins de 16 ans.

15. Le consentement éclairé écrit doit être signé par un parent ou un tuteur légal avant le début de toute procédure spécifique à l'étude.

16. Caryotype normal dans les 4 semaines précédant la première dose d'eltrombopag. S'il n'y a pas suffisamment de métaphases (< 10) pour déterminer le caryotype, une nouvelle aspiration de moelle est nécessaire. Si lors d'une nouvelle aspiration de moelle osseuse, le nombre de métaphases est insuffisant (< 10), les sondes FISH effectuées dans l'aspiration de moelle selon le protocole doivent être normales.

Critère d'exclusion:

2. Antécédents médicaux antérieurs et/ou actifs de :

  • Anémie de Fanconi (par test de cassure chromosomique ou arrêt de croissance par cytométrie en flux)
  • Autre syndrome d'insuffisance médullaire héréditaire sous-jacent connu (tel que, mais sans s'y limiter, la dyskératose congénitale, la thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale ou le syndrome de Shwachman-Diamond).
  • Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) symptomatique et/ou clones d'HPN > 50 % des globules blancs ou des globules rouges au moment de l'inscription.
  • Toute anomalie cytogénétique par caryotypage ou FISH.
  • Syndrome myélodysplasique (SMD)
  • Autre immunodéficience primaire sous-jacente connue ou suspectée

  • Toute tumeur maligne 3. Infection active ne répondant pas à un traitement approprié. 4. Traitement antérieur par eltrombopag ou un autre agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO-R) pendant au moins 2 mois et absence de réponse.

    5. Avoir l'une des valeurs de laboratoire hors plage suivantes :

  • Créatinine sérique> 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN),
  • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 × LSN. 6. Participation simultanée à une étude expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux. Remarque : une inscription parallèle dans un registre pour les patients atteints d'AAS ou d'AA est acceptable.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte A (Option 1)
Schéma 1 : hATG (ATGAM®), CsA et eltrombopag commencent le jour 1.
Médicament: Eltrombopag
Comprimé à usage oral, une fois par jour ou Poudre pour suspension buvable (PfOS), une fois par jour
Autres noms:
  • ETB115
Médicament: hATG
Horse ATG (ATGAM) (hATG) n'est pas considéré comme un médicament expérimental (IMP)
Médicament: CSA
La cyclosporine (CsA) sera fournie sous forme de gélules ou de solution buvable, administrée deux fois par jour
Expérimental: Cohorte A (option 2)
CsA et eltrombopag commencent le jour 1.
Médicament: Eltrombopag
Comprimé à usage oral, une fois par jour ou Poudre pour suspension buvable (PfOS), une fois par jour
Autres noms:
  • ETB115
Médicament: CSA
La cyclosporine (CsA) sera fournie sous forme de gélules ou de solution buvable, administrée deux fois par jour
Expérimental: Cohorte B
Les SAA, hATG (ATGAM®), CsA et eltrombopag non traités auparavant commencent le jour 1 et tous les patients seront traités avec le même schéma thérapeutique.
Médicament: Eltrombopag
Comprimé à usage oral, une fois par jour ou Poudre pour suspension buvable (PfOS), une fois par jour
Autres noms:
  • ETB115
Médicament: hATG
Horse ATG (ATGAM) (hATG) n'est pas considéré comme un médicament expérimental (IMP)
Médicament: CSA
La cyclosporine (CsA) sera fournie sous forme de gélules ou de solution buvable, administrée deux fois par jour

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Paramètre Eltrombopag PK : AUCtau
Délai: au niveau de dose le plus élevé, c'est-à-dire 11 semaines après le début du traitement
Aire sous la courbe calculée jusqu'à la fin de l'intervalle de dosage (tau).
au niveau de dose le plus élevé, c'est-à-dire 11 semaines après le début du traitement
Paramètre Eltrombopag PK : Cmax
Délai: au niveau de dose le plus élevé, c'est-à-dire 11 semaines après le début du traitement
Concentration maximale du médicament
au niveau de dose le plus élevé, c'est-à-dire 11 semaines après le début du traitement
Paramètre Eltrombopag PK : Ctrough
Délai: au niveau de dose le plus élevé, c'est-à-dire 11 semaines après le début du traitement
Concentration du médicament avant l'administration dans un contexte de doses répétées.
au niveau de dose le plus élevé, c'est-à-dire 11 semaines après le début du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse complète (RC) ou partielle (RP)
Délai: Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52 et Semaine 78.
Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse complète (RC) ou partielle (RP)
Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52 et Semaine 78.
Pourcentage de participants avec une réponse plaquettaire
Délai: Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52 et Semaine 78.
Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse plaquettaire complète ou partielle
Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52 et Semaine 78.
Indépendance de la transfusion de globules rouges (GR)
Délai: De la date de la première dose à env. 3 années
Nombre et fréquence de participants avec une indépendance transfusionnelle de GR définie comme une période d'au moins 56 jours sans transfusion de GR.
De la date de la première dose à env. 3 années
Indépendance transfusionnelle plaquettaire
Délai: De la date de la première dose à env. 3 années
Nombre et fréquence de participants avec une indépendance transfusionnelle de plaquettes définie comme une période d'au moins 28 jours sans transfusion de PLT.
De la date de la première dose à env. 3 années
Morphologie de la moelle osseuse
Délai: Dépistage, semaine 12, semaine 26, semaine 52, semaine 78 puis annuellement jusqu'à 3 ans
Pourcentage de cellules hématopoïétiques dans l'aspirat de moelle osseuse
Dépistage, semaine 12, semaine 26, semaine 52, semaine 78 puis annuellement jusqu'à 3 ans
Acceptabilité et palatabilité des comprimés et de la poudre pour suspension buvable
Délai: Semaine 1, Semaine 2, Semaine 3, Semaine 4, Semaine, 12, Semaine 26, Semaine 78
Le score récapitulatif standardisé (total), compris entre 0 et 100, sera dérivé de tous les éléments du questionnaire sur la base d'une matrice de notation.
Semaine 1, Semaine 2, Semaine 3, Semaine 4, Semaine, 12, Semaine 26, Semaine 78
Évolution clonale vers l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Délai: Au départ, semaines 12, 26, 52, 78 et annuellement jusqu'à 3 ans jusqu'au moment de la progression de la maladie.
Pourcentage de participants avec des clones HPN
Au départ, semaines 12, 26, 52, 78 et annuellement jusqu'à 3 ans jusqu'au moment de la progression de la maladie.
Relation exposition-réponse d'eltrombopag et réponse globale et réponse plaquettaire
Délai: Semaine 12 ou jusqu'à la semaine 26 lorsque la dose la plus élevée de PK a été atteinte
Paramètres pharmacocinétiques d'eltrombopag à la dose la plus élevée par la meilleure réponse globale et la réponse plaquettaire
Semaine 12 ou jusqu'à la semaine 26 lorsque la dose la plus élevée de PK a été atteinte
Réponse globale alternative (aOR)
Délai: Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52 et Semaine 78.
Pourcentage de participants avec un taux de réponse globale alternative (aORR) défini comme la proportion de patients ayant obtenu une réponse alternative complète (aCR) ou une réponse alternative partielle (aPR)
Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52 et Semaine 78.
PK d'eltrombopag à la dose initiale (ASCtau)
Délai: Semaine 3 Jour 1
Paramètres pharmacocinétiques d'eltrombopag (ASCtau)
Semaine 3 Jour 1
PK d'eltrombopag à la dose initiale (Cmax)
Délai: Semaine 3 Jour 1
Paramètres pharmacocinétiques d'eltrombopag (Cmax)
Semaine 3 Jour 1
PK d'eltrombopag à la dose initiale (Ctrough)
Délai: Semaine 3 Jour 1
Paramètres pharmacocinétiques d'eltrombopag (Ctrough)
Semaine 3 Jour 1
Numérations hématologiques
Délai: Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52, Semaine 78, puis annuellement jusqu'à 3 ans
Numération plaquettaire (PLT), Hgb et neutrophiles
Semaine 12, Semaine 26, Semaine 52, Semaine 78, puis annuellement jusqu'à 3 ans
Cellularité de la moelle osseuse
Délai: Dépistage, semaine 12, semaine 26, semaine 52, semaine 78 puis annuellement jusqu'à 3 ans
Pourcentage de cellules hématopoïétiques dans la biopsie de la moelle osseuse.
Dépistage, semaine 12, semaine 26, semaine 52, semaine 78 puis annuellement jusqu'à 3 ans
Cytogénétique de la moelle osseuse
Délai: Dépistage, semaine 12, semaine 26, semaine 52, semaine 78 puis annuellement jusqu'à 3 ans
Structure chromosomique par caryotypage et hybridation in situ par fluorescence (FISH)
Dépistage, semaine 12, semaine 26, semaine 52, semaine 78 puis annuellement jusqu'à 3 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 septembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

22 avril 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

27 janvier 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 janvier 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 janvier 2017

Première publication (Estimé)

19 janvier 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 février 2025

Dernière vérification

1 février 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CETB115E2201

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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