Um estudo de escalonamento de dose de Fase II caracterizando a farmacocinética de eltrombopag em pacientes pediátricos com anemia aplástica grave não tratada anteriormente ou recidivante ou anemia aplástica recorrente
Um estudo de fase II, aberto, não controlado, de escalonamento de dose intrapaciente para caracterizar a farmacocinética após a administração oral de eltrombopag em pacientes pediátricos com anemia aplástica grave refratária, recidivante ou virgem de tratamento ou anemia aplástica recorrente
Este é um estudo de fase II, aberto, multicêntrico, intra-paciente para caracterizar a farmacocinética após a administração oral de eltrombopag em combinação com terapia imunossupressora em pacientes pediátricos com anemia aplástica grave não tratada ou reincidente/refratária ou anemia aplástica recorrente. .
Todos os pacientes serão tratados com eltrombopag durante o período de tratamento de 26 semanas, seguido por um período de acompanhamento de 52 semanas. Os pacientes que não foram previamente tratados com terapia imunossupressora serão tratados de acordo com o padrão de tratamento, hATG/ciclosporina, além de eltrombopag. Pacientes com SAA recidivante/refratário ou AA recorrente serão inscritos em uma das duas opções de tratamento: hATG/ciclosporina mais eltrombopag ou ciclosporina mais eltrombopag, dependendo do tratamento anterior com terapia imunossupressora.
Após o início do tratamento com eltrombopag, os pacientes terão sua dose avaliada e modificada conforme tolerado, até atingir a contagem de plaquetas alvo ou a dose máxima. As avaliações farmacocinéticas serão realizadas em pontos de tempo destinados a capturar PK em estado estacionário da dose inicial e da dose mais alta alcançada.
Existem quatro períodos separados deste estudo: Triagem (assinatura do consentimento informado por escrito até o Dia -1), Tratamento (por 26 semanas), Acompanhamento (52 semanas adicionais) e Acompanhamento de longo prazo (por mais 3 anos ). Os primeiros 3 períodos serão considerados a fase central do estudo.
A conclusão do estudo (Core) ocorrerá quando o último paciente concluir o tratamento de 26 semanas e o período de acompanhamento de 52 semanas [na semana 78].
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Todos os pacientes serão tratados com eltrombopag durante o período de tratamento de 26 semanas, seguido por um período de acompanhamento de 52 semanas. Os pacientes que não foram previamente tratados com terapia imunossupressora serão tratados de acordo com o padrão de tratamento, hATG/ciclosporina, além de eltrombopag. Pacientes com SAA recidivante/refratário ou AA recorrente serão inscritos em uma das duas opções de tratamento: hATG/ciclosporina mais eltrombopag ou ciclosporina mais eltrombopag, dependendo do tratamento anterior com terapia imunossupressora.
Após o início do tratamento com eltrombopag, os pacientes terão sua dose avaliada e modificada conforme tolerado, até atingir a contagem de plaquetas alvo ou a dose máxima. As avaliações farmacocinéticas serão realizadas em pontos de tempo destinados a capturar PK em estado estacionário da dose inicial e da dose mais alta alcançada.
Existem quatro períodos separados deste estudo: Triagem (assinatura do consentimento informado por escrito até o Dia -1), Tratamento (por 26 semanas), Acompanhamento (52 semanas adicionais) e Acompanhamento de longo prazo (por mais 3 anos ). Os primeiros 3 períodos serão considerados a fase central do estudo.
A conclusão do estudo (Core) ocorrerá quando o último paciente concluir o tratamento de 26 semanas e o período de acompanhamento de 52 semanas [na semana 78].
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Phoenix Children s Hospital
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Arkansas
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Little Rock, Arkansas, Estados Unidos, 72202
- Arkansas Childrens Hospital
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Colorado
-
Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Childrens Hospital Colorado
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Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
- Aflac Cancerand Blood Disorders Ctr
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Ann and Robert H Lurie Childrens Hospital of Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202-5225
- Indiana University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Childrens Hosp Boston Dept of Hematology
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of MI Health System
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- Hackensack University Medical Center SC-2
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Foundation
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Cancer and Hematology Center
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Moscow, Federação Russa, 117198
- Novartis Investigative Site
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Saint Petersburg, Federação Russa, 197022
- Novartis Investigative Site
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Shatin, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Lisboa, Portugal, 1649 035
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Novartis Investigative Site
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Bangkok, Tailândia, 10700
- Novartis Investigative Site
-
Bangkok, Tailândia, 10400
- Novartis Investigative Site
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THA
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Khon Kaen, THA, Tailândia, 40002
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Para pacientes da Coorte A:
- História de diagnóstico prévio de SAA,
- Diagnóstico de SAA recidivante/refratário ou AA recorrente após tratamento para SAA, conforme a Seção 5.1. Pacientes com AA recorrente (por exemplo, perda de resposta) estão isentos de preencher os critérios diagnósticos para recidiva de SAA no momento da inscrição no estudo, mas devem ter sido previamente diagnosticados com SAA.
Concordar com o tratamento concomitante de eltrombopag com IST apropriado selecionado pelo investigador com hATG + CsA ou CsA.
Para pacientes da Coorte B:
- Diagnóstico de SAA no momento da inscrição.
- Os pacientes não devem ter sido previamente tratados com IST e devem atender a todos os critérios descritos na Tabela 5-1.
Os pacientes devem concordar com o tratamento com hATG + CsA concomitante com eltrombopag.
Todos os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:
- Idade 1 a <18 anos.
- Avaliações para descartar síndromes de falência da medula óssea congênitas/hereditárias e outras causas de pancitopenia imunomediada, que podem ser tratadas com transplante, devem ser concluídas antes da inscrição.
- O transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) não é adequado ou está disponível como opção de tratamento ou foi recusado pelo paciente. (A candidatura ao HSCT será determinada de acordo com as práticas locais ou diretrizes nacionais.)
- Aspirado e biópsia de medula óssea a qualquer momento durante as 4 semanas anteriores à primeira dose de eltrombopag.
12. Pontuação do estado de desempenho: Karnofsky ≥50 para doentes com 16 anos de idade ou mais ou Lansky ≥50 para doentes com menos de 16 anos de idade.
15. O consentimento informado por escrito deve ser assinado por um dos pais ou responsável legal antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
16. Cariótipo normal dentro de 4 semanas antes da primeira dose de eltrombopag. Se houver metáfases insuficientes (< 10) para determinar o cariótipo, é necessário repetir o aspirado de medula. Se, ao repetir o aspirado de medula óssea, o número de metáfases for insuficiente (< 10), as sondas FISH realizadas no aspirado de medula conforme o protocolo devem ser normais.
Critério de exclusão:
2. Histórico médico anterior e/ou ativo de:
- Anemia de Fanconi (através do teste de quebra cromossômica ou parada do crescimento por citometria de fluxo)
- Outra síndrome de insuficiência medular hereditária subjacente conhecida (como, mas não limitada a, disqueratose congênita, trombocitopenia amegacariocítica congênita ou síndrome de Shwachman-Diamond).
- Hemoglobinúria Paroxística Noturna Sintomática (HPN) e/ou clones de HPN >50% de WBC ou RBC no momento da inscrição.
- Qualquer anormalidade citogenética por cariótipo ou FISH.
- Síndrome mielodisplásica (SMD)
- Outra imunodeficiência primária subjacente conhecida ou suspeita
Qualquer malignidade 3. Infecção ativa que não responde à terapia apropriada. 4. Tratamento prévio com eltrombopag ou outro agonista do receptor de trombopoietina (TPO-R) por pelo menos 2 meses e ausência de resposta.
5. Apresentar qualquer um dos seguintes valores laboratoriais fora do intervalo:
- Creatinina sérica > 2,5 × limite superior do normal (ULN),
- Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) >3 × LSN. 6. Participação simultânea em um estudo experimental dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo. Nota: uma inscrição paralela em um registro para pacientes com SAA ou AA é aceitável.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Coorte A (Opção 1)
Regime 1: hATG (ATGAM®), CsA e eltrombopag começam no dia 1.
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Comprimido para uso oral, uma vez ao dia ou Pó para suspensão oral (PfOS), uma vez ao dia
Outros nomes:
Horse ATG (ATGAM) (hATG) não é considerado um medicamento experimental (PIM)
A ciclosporina (CsA) será fornecida como cápsulas orais ou solução oral, administrada duas vezes ao dia
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Experimental: Coorte A (opção 2)
CsA e eltrombopag começam no dia 1.
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Comprimido para uso oral, uma vez ao dia ou Pó para suspensão oral (PfOS), uma vez ao dia
Outros nomes:
A ciclosporina (CsA) será fornecida como cápsulas orais ou solução oral, administrada duas vezes ao dia
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Experimental: Coorte B
SAA, hATG (ATGAM®), CsA e eltrombopag não tratados anteriormente começam no Dia 1 e todos os pacientes serão tratados com o mesmo regime
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Comprimido para uso oral, uma vez ao dia ou Pó para suspensão oral (PfOS), uma vez ao dia
Outros nomes:
Horse ATG (ATGAM) (hATG) não é considerado um medicamento experimental (PIM)
A ciclosporina (CsA) será fornecida como cápsulas orais ou solução oral, administrada duas vezes ao dia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Parâmetro Eltrombopag PK: AUCtau
Prazo: no nível de dose mais alto, ou seja, 11 semanas após o início da dose
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Área sob a curva calculada até o final do intervalo de dosagem (tau).
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no nível de dose mais alto, ou seja, 11 semanas após o início da dose
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Parâmetro Eltrombopag PK: Cmax
Prazo: no nível de dose mais alto, ou seja, 11 semanas após o início da dose
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Concentração máxima da droga
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no nível de dose mais alto, ou seja, 11 semanas após o início da dose
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Parâmetro Eltrombopag PK: Ctrough
Prazo: no nível de dose mais alto, ou seja, 11 semanas após o início da dose
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Concentração pré-dose do medicamento em uma configuração de dose repetida.
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no nível de dose mais alto, ou seja, 11 semanas após o início da dose
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de participantes que obtiveram uma resposta completa (CR) ou parcial (PR)
Prazo: Semana 12, Semana 26, Semana 52 e Semana 78.
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Porcentagem de participantes que obtiveram uma resposta completa (CR) ou parcial (PR)
|
Semana 12, Semana 26, Semana 52 e Semana 78.
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Porcentagem de participantes com resposta plaquetária
Prazo: Semana 12, Semana 26, Semana 52 e Semana 78.
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Porcentagem de participantes que atingiram uma resposta plaquetária completa ou parcial
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Semana 12, Semana 26, Semana 52 e Semana 78.
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Independência de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC)
Prazo: Desde a data da primeira dose até aprox. 3 anos
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Número e frequência de participantes com independência de transfusão de hemácias definida como um período de pelo menos 56 dias sem transfusão de hemácias.
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Desde a data da primeira dose até aprox. 3 anos
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Independência de transfusão de plaquetas
Prazo: Desde a data da primeira dose até aprox. 3 anos
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Número e frequência de participantes com independência de transfusão de plaquetas definida como um período de tempo de pelo menos 28 dias sem transfusão de PLT.
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Desde a data da primeira dose até aprox. 3 anos
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Morfologia da medula óssea
Prazo: Triagem, Semana 12, Semana, 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
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Porcentagem de células hematopoiéticas no aspirado de medula óssea
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Triagem, Semana 12, Semana, 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
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Aceitabilidade e palatabilidade para comprimidos e pó para suspensão oral
Prazo: Semana 1, Semana 2, Semana 3, Semana 4, Semana, 12, Semana 26, Semana 78
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A pontuação resumida (total) padronizada, variando de 0 a 100, será derivada de todos os itens do questionário com base em uma matriz de pontuação.
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Semana 1, Semana 2, Semana 3, Semana 4, Semana, 12, Semana 26, Semana 78
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Evolução clonal para Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)
Prazo: Linha de base, Semana 12, 26, 52, 78 e anualmente por até 3 anos até o momento da progressão da doença.
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Porcentagem de participantes com clones de HPN
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Linha de base, Semana 12, 26, 52, 78 e anualmente por até 3 anos até o momento da progressão da doença.
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Relação exposição-resposta de eltrombopag e resposta global e resposta plaquetária
Prazo: Semana 12 ou até a semana 26, quando a dose mais alta de PK foi alcançada
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Parâmetros farmacocinéticos de eltrombopag na dose mais alta pela melhor resposta geral e resposta plaquetária
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Semana 12 ou até a semana 26, quando a dose mais alta de PK foi alcançada
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Resposta geral alternativa (aOR)
Prazo: Semana 12, Semana 26, Semana 52 e Semana 78.
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Porcentagem de participantes com taxa de resposta geral alternativa (aORR) definida como a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta completa alternativa (aCR) ou uma resposta parcial alternativa (aPR)
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Semana 12, Semana 26, Semana 52 e Semana 78.
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PK de eltrombopag na dose inicial (AUCtau)
Prazo: Semana 3 Dia 1
|
Parâmetros farmacocinéticos de eltrombopag (AUCtau)
|
Semana 3 Dia 1
|
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PK de eltrombopag na dose inicial (Cmax)
Prazo: Semana 3 Dia 1
|
Parâmetros farmacocinéticos de eltrombopag (Cmax)
|
Semana 3 Dia 1
|
|
PK de eltrombopag na dose inicial (Cvale)
Prazo: Semana 3 Dia 1
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Parâmetros farmacocinéticos de eltrombopag (Ctrough)
|
Semana 3 Dia 1
|
|
Contagens hematológicas
Prazo: Semana 12, Semana 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
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Contagens de plaquetas (PLT), Hgb e neutrófilos
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Semana 12, Semana 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
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Celularidade da medula óssea
Prazo: Triagem, Semana 12, Semana, 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
|
Porcentagem de células hematopoiéticas na biópsia de medula óssea.
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Triagem, Semana 12, Semana, 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
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Citogenética da medula óssea
Prazo: Triagem, Semana 12, Semana, 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
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Estrutura cromossômica por cariotipagem e hibridação fluorescente in situ (FISH)
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Triagem, Semana 12, Semana, 26, Semana 52, Semana 78 e depois anualmente até 3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CETB115E2201
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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