Une étude randomisée de phase II sur le mésylate d'éribuline avec ou sans pembrolizumab pour le cancer du sein à récepteurs hormonaux métastatiques positifs

Critère d'intégration

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein invasif de stade IV histologiquement ou cytologiquement confirmé. Les patients sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à l'examen physique ou à l'évaluation radiologique.
• Les sujets doivent avoir au moins une lésion qui ne se trouve pas dans un champ précédemment rayonné qui est évaluable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST version 1.1. Si la seule maladie évaluable du sujet se situe dans un champ précédemment irradié, elle doit avoir démontré une progression depuis le moment de l'irradiation.
• Les participants doivent avoir un cancer du sein HR positif, HER2 négatif (ER> 1% et / ou, PR> 1%, HER2 négatif selon les directives ASCO CAP, 2013 résultant de la tumeur primaire et / ou d'une lésion métastatique).
• Les participants doivent avoir déjà reçu ou être intolérants à au moins deux lignes de thérapies hormonales (y compris le cadre adjuvant ou métastatique) ou être des candidats appropriés pour la chimiothérapie
• Chimiothérapie antérieure : les participants sont autorisés à avoir reçu jusqu'à 2 lignes de chimiothérapie antérieures dans le cadre métastatique. Si une chimiothérapie antérieure a été administrée pendant moins d'un cycle, elle ne sera pas comptée comme une ligne antérieure. La dernière dose de chimiothérapie doit être ≥ 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent être correctement récupérés des toxicités aiguës d'un traitement antérieur. Aucun traitement préalable par mésylate d'éribuline n'est autorisé.
• Traitement biologique antérieur : la dernière dose de traitement biologique ou expérimental doit être ≥ 21 jours avant le début du traitement à l'étude.
• Hormonothérapie antérieure : l'hormonothérapie doit avoir été interrompue ≥ 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Cependant, la poursuite de la suppression ovarienne est autorisée.
• Radiothérapie antérieure : les participants peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure dans le cadre métastatique ou à un stade précoce. La radiothérapie doit être terminée ≥ 14 jours avant le début du traitement à l'étude.
• Traitement ciblé antérieur : le traitement ciblé doit avoir été interrompu ≥ 14 jours avant le début du traitement à l'étude.
• Biphosphonates/Denosumab : les participants sous bisphosphonates/denosumab peuvent continuer à recevoir un traitement par bisphosphonates pendant le traitement de l'étude.
• Les participants doivent disposer d'un échantillon de tumeur d'archives (1 bloc ou 20 lames non colorées). Si aucun tissu d'archives n'est disponible, les participants doivent être disposés à subir une biopsie de recherche de leur maladie si elle est accessible en toute sécurité.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
• plaquettes ≥100 000/mcL
• hémoglobine ≥ 8 g/dl
• bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle (≤ 5 × LSN institutionnelle avec métastases hépatiques documentées,
• créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou DFG calculé ≥ 60 mL/min
• INR/PT ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• aPTT/PTT ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Les effets du mésylate d'éribuline et du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les données précliniques évoquaient un effet tératogène du mésylate d'éribuline. Pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la dernière dose de mésylate d'éribuline et/ou de pembrolizumab. Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, le médecin traitant et l'investigateur principal doivent être informés immédiatement.
  • Pendant l'étude, les femmes ne doivent pas allaiter.
  • Les sujets en âge de procréer sont définis comme ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement et/ou qui ont eu des règles au cours de l'année écoulée
• Les femmes en âge de procréer, telles que définies ci-dessus, doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les sept (7) jours suivant la première dose de pembrolizumab. Si un test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion

• Toxicités liées à la chimiothérapie ou aux radiations qui ne se sont pas résolues à un niveau de gravité de grade 1 ou inférieur, à l'exception de la neuropathie sensorielle stable (≤ grade 2) et de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Traitement antérieur avec du mésylate d'éribuline ou tout agent anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou participation à des études MK-3475 Merck.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au mésylate d'éribuline ou au pembrolizumab.
• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les participants avec des métastases cérébrales déjà diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé le traitement au moins 4 semaines avant l'inscription, sont neurologiquement stables et en l'absence de nouveaux symptômes neurologiques au cours des 4 dernières semaines avant l'entrée à l'étude, et se sont remis des effets de la radiothérapie ou de la chirurgie. . Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 2 semaines avant le premier médicament à l'étude. Le traitement des métastases cérébrales peut avoir inclus la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, cardiopathie ischémique active, infarctus du myocarde au cours des six mois précédents, diabète sucré non contrôlé , ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique, malnutrition sévère ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG), y compris un allongement QT/QTc marqué à l'inclusion ([intervalle QT/intervalle QT corrigé], p. ex. démonstration répétée d'un intervalle QTc > 500 ms).
• Condition médicale nécessitant une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Par exemple, les participants atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Antécédents ou signes de pneumonie active non infectieuse nécessitant un traitement aux stéroïdes.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle.
• Participants connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de l'hépatite B (HepBsAg) ou l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC). Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pembrolizumab et/ou le mésylate d'éribuline. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles.
• Les personnes ayant des antécédents d'une seconde tumeur maligne ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et cancer de la peau autre que le mélanome. Les patients atteints d'autres cancers diagnostiqués au cours des 5 dernières années et considérés comme à faible risque de récidive doivent être discutés avec le promoteur de l'étude pour déterminer leur éligibilité.
• A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.