Uno studio randomizzato di fase II sull'eribulina mesilato con o senza pembrolizumab per carcinoma mammario positivo al recettore ormonale metastatico

Criterio di inclusione

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo di stadio IV confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica devono avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame obiettivo o dalla valutazione radiologica.
• I soggetti devono avere almeno una lesione che non si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato che sia valutabile con la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST versione 1.1. Se l'unica malattia valutabile del soggetto si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato, deve aver dimostrato una progressione dal momento della radiazione.
• I partecipanti devono avere carcinoma mammario HR positivo, HER2-negativo (ER> 1% e/o, PR> 1%, HER2-negativo secondo le linee guida ASCO CAP, 2013 risultato sul tumore primario e/o una lesione metastatica).
• I partecipanti devono aver già ricevuto o essere stati intolleranti ad almeno due linee di terapie ormonali (inclusa l'impostazione adiuvante o metastatica) o essere candidati idonei per la chemioterapia
• Chemioterapia precedente: i partecipanti possono aver ricevuto fino a 2 precedenti linee di chemioterapia nel setting metastatico. Se una chemioterapia precedente è stata somministrata per meno di 1 ciclo, non verrà conteggiata come linea precedente. L'ultima dose di chemioterapia deve essere ≥14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. I partecipanti devono essere adeguatamente recuperati dalle tossicità acute del trattamento precedente. Non è consentito alcun trattamento precedente con eribulina mesilato.
• Terapia biologica precedente: l'ultima dose di terapia biologica o sperimentale deve essere ≥21 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
• Terapia ormonale precedente: la terapia ormonale deve essere stata interrotta ≥14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. Tuttavia, è consentita la continuazione della soppressione ovarica.
• Radioterapia precedente: i partecipanti possono aver ricevuto una precedente radioterapia in ambito metastatico o in fase iniziale. La radioterapia deve essere completata ≥14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
• Precedente terapia mirata: la terapia mirata deve essere stata interrotta ≥ 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
• Bifosfonati/Denosumab: i partecipanti al trattamento con bifosfonati/denosumab possono continuare a ricevere la terapia con bifosfonati durante il trattamento in studio.
• I partecipanti devono avere a disposizione un campione di tumore archiviato (1 blocco o 20 vetrini non colorati). Se non è disponibile alcun tessuto d'archivio, i partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia di ricerca della loro malattia se è accessibile in sicurezza.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:
• conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
• piastrine ≥100.000/mcL
• emoglobina ≥ 8 g/dl
• bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale (≤ 5 × ULN istituzionale con metastasi epatiche documentate,
• creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o GFR calcolato ≥60 ml/min
• INR/PT ≤1,5 ​​volte ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• aPTT/PTT ≤1,5 ​​volte ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Gli effetti di eribulina mesilato e pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. I dati preclinici suggerivano un effetto teratogeno dell'eribulina mesilato. Per questi motivi le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo l'ultima dose di eribulina mesilato e/o pembrolizumab. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante e il ricercatore principale devono essere informati immediatamente.
  • Durante lo studio, le donne non devono allattare.
  • Si definiscono soggetti potenzialmente fertili coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente e/o hanno avuto un ciclo mestruale nell'ultimo anno
• I soggetti di sesso femminile in età fertile, come definiti sopra, devono presentare un test di gravidanza negativo sulle urine o su siero negativo entro sette (7) giorni dalla prima dose di pembrolizumab. Se un test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

• Tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni che non si sono risolte al grado di gravità 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (≤ grado 2) e dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Trattamento precedente con eribulina mesilato o qualsiasi agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o partecipazione a studi MK-3475 Merck.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a eribulina mesilato o pembrolizumab.
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento almeno 4 settimane prima della registrazione, sono neurologicamente stabili e assenti da nuovi sintomi neurologici nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e si sono ripresi dagli effetti della radioterapia o della chirurgia . Qualsiasi uso di corticosteroidi per metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥2 settimane prima del primo farmaco in studio. Il trattamento per le metastasi cerebrali può aver incluso la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, insufficienza cardiaca congestizia-classe III o IV della New York Heart Association, cardiopatia ischemica attiva, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti, diabete mellito non controllato , ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, malattia epatica o renale cronica, grave malnutrizione o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa, incluso un marcato QT/QTc prolungato al basale ([intervallo QT/intervallo QT corretto], ad es., una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >500 ms).
• Condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo. Ad esempio, dovrebbero essere esclusi i partecipanti con malattia autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Anamnesi o evidenza di polmonite attiva non infettiva che ha richiesto un trattamento con steroidi.
• Storia di malattia polmonare interstiziale.
• - Partecipanti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), all'antigene dell'epatite B (HepBsAg) o all'RNA del virus dell'epatite C (HCV). I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con Pembrolizumab e/o eribulina mesilato. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali.
• Gli individui con una storia di una seconda neoplasia non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e cancro della pelle non melanoma. I pazienti con altri tumori diagnosticati negli ultimi 5 anni e ritenuti a basso rischio di recidiva devono essere discussi con lo sponsor dello studio per determinare l'ammissibilità.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.