Véletlenszerű II. fázisú eribulin-mezilát vizsgálat pembrolizumabbal vagy anélkül metasztatikus hormonreceptor-pozitív emlőrák esetén

Befogadási kritériumok

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt IV. stádiumú invazív emlőráknak kell lenniük. Azoknál a betegeknél, akiknél a metasztázisos betegség kóros vagy citológiailag nem igazolt, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.
• Az alanyoknak legalább egy olyan lézióval kell rendelkezniük, amely nem olyan korábban kisugárzott térben van, amely számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) értékelhető a RECIST 1.1-es verziója szerint. Ha az alany egyetlen értékelhető betegsége egy korábban besugárzott mezőn belül van, akkor a besugárzás időpontja óta előrehaladást kell mutatnia.
• A résztvevőknek HR-pozitív, HER2-negatív emlőrákban kell szenvedniük (ER>1% és/vagy PR>1%, HER2-negatív az ASCO CAP-irányelvek szerint, 2013-ban az elsődleges daganat és/vagy metasztatikus lézió eredménye).
• A résztvevőknek legalább két hormonterápiás terápiát (beleértve az adjuváns vagy metasztatikus kezelést is) már részesülniük kell, vagy nem toleráltak, vagy megfelelő jelölteknek kell lenniük a kemoterápiára
• Korábbi kemoterápia: A résztvevők legfeljebb 2 korábbi kemoterápiás kezelésben részesülhetnek metasztatikus környezetben. Ha egy korábbi kemoterápiát 1 ciklusnál rövidebb ideig kaptak, akkor az nem számít az előző sornak. A kemoterápia utolsó adagjának legalább 14 nappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt kell lennie. A résztvevőknek megfelelően felépülniük kell az előző kezelés során fellépő akut toxicitásokból. Az eribulin-meziláttal történő előzetes kezelés nem megengedett.
• Korábbi biológiai terápia: A biológiai vagy vizsgálati terápia utolsó adagjának ≥21 nappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt kell lennie.
• Korábbi hormonterápia: A hormonterápiát ≥14 nappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt fel kell függeszteni. A petefészek-szuppresszió folytatása azonban megengedett.
• Előzetes sugárterápia: A résztvevők előzetes sugárkezelésben részesülhettek akár metasztatikus, akár korai stádiumban. A sugárterápiát ≥14 nappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt be kell fejezni.
• Korábbi célzott terápia: A célzott terápiát a vizsgálati terápia megkezdése előtt ≥ 14 nappal meg kell szakítani.
• Bifoszfonátok/denoszumab: A biszfoszfonátokat/denoszumabot szedő résztvevők továbbra is kaphatnak biszfoszfonát-terápiát a vizsgálati kezelés alatt.
• A résztvevőknek rendelkezniük kell egy archív tumormintával (1 blokk vagy 20 festetlen tárgylemez). Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, a résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy a betegségükről kutatási biopsziát végezzenek, ha az biztonságosan hozzáférhető.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:
• abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
• vérlemezkék ≥100 000/mcL
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• összbilirubin ≤1,5 ​​× a normál intézményi felső határa (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN (≤ 5 × intézményi ULN dokumentált májmetasztázisokkal),
• szérum kreatinin ≤1,5mg/dl vagy számított GFR ≥60mL/perc
• INR/PT ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• aPTT/PTT ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• Az eribulin-mezilát és a pembrolizumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. A preklinikai adatok az eribulin-mezilát teratogén hatására utaltak. Ezen okok miatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 4 hónappal az eribulin-mezilát és/vagy pembrolizumab utolsó adagját követően. Megjegyzés: az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesíteni kell a kezelőorvost és a vizsgálatvezetőt.
  • A vizsgálat ideje alatt a nők nem szoptathatnak.
  • Fogamzóképes korú alanynak minősülnek azok, akiket nem műtétileg sterilizáltak és/vagy menstruációjuk volt az elmúlt évben.
• A fent meghatározott, fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a pembrolizumab első adagját követő hét (7) napon belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok

• Kemoterápiával vagy sugárzással összefüggő toxicitások, amelyek nem szűntek meg 1. vagy annál alacsonyabb fokúra, kivéve a stabil szenzoros neuropátiát (≤ 2. fokozat) és az alopeciát.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Korábbi kezelés eribulin-meziláttal vagy bármely anti-PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 szerrel, vagy részvétel bármely MK-3475 Merck vizsgálatban.
• Az eribulin-meziláthoz vagy pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha legalább 4 héttel a regisztráció előtt befejezték a kezelést, neurológiailag stabilak, és a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 4 hétben nem jelentkeztek új neurológiai tünetek, és felépültek a sugárkezelés vagy műtét hatásaiból. . Az agyi metasztázisok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok alkalmazását legalább 2 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt fel kell függeszteni a tünetek későbbi megjelenése nélkül. Az agyi áttétek kezelése magában foglalhatja a teljes agy radioterápiáját, sugársebészetét vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a nem kontrollált magas vérnyomást, instabil angina pectorist, kontrollálatlan szívritmuszavart, pangásos szívelégtelenséget – New York Heart Association III. vagy IV. osztálya, aktív ischaemiás szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt hat hónapban, kontrollálatlan diabetes mellitus , gyomor- vagy nyombélfekély, amelyet az előző 6 hónapban diagnosztizáltak, krónikus máj- vagy vesebetegség, súlyos alultápláltság vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Klinikailag szignifikáns elektrokardiogram (EKG) eltérés, beleértve a kiindulási QT/QTc jelentős megnyúlását ([QT intervallum/korrigált QT intervallum], pl. a QTc intervallum >500 ms ismételt kimutatása).
• Olyan egészségügyi állapot, amely krónikus szisztémás szteroid kezelést vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel. Például a szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igénylő autoimmun betegségben szenvedőket ki kell zárni. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás anamnézisében vagy bizonyítékaiban, amely szteroid kezelést igényelt.
• Intersticiális tüdőbetegség története.
• Azok a résztvevők, akikről ismert, hogy pozitívak a humán immunhiány vírus (HIV), a hepatitis B antigén (HepBsAg) vagy a hepatitis C vírus (HCV) RNS-ére. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a pembrolizumabbal és/vagy eribulin-meziláttal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezek a résztvevők fokozottan ki vannak téve a halálos fertőzések kockázatának.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében másodlagos rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek anamnézisében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 5 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló szerint alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték őket: méhnyakrák in situ és nem melanómás bőrrák. Az elmúlt 5 évben diagnosztizált egyéb rákos megbetegedésekben szenvedő betegeket, akiknél alacsony a kiújulás kockázata, meg kell beszélni a vizsgálat szponzorával a jogosultság megállapítása érdekében.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 28 napon belül.