Рандомизированное исследование фазы II применения эрибулина мезилата с пембролизумабом или без него при метастатическом раке молочной железы с положительным результатом на гормональные рецепторы

Критерии включения

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы IV стадии. Пациенты без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологическом исследовании.
• Субъекты должны иметь по крайней мере одно поражение, которое находится за пределами ранее облученного поля, которое можно оценить с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с RECIST версии 1.1. Если единственное поддающееся оценке заболевание субъекта находится в пределах ранее облученного поля, оно должно прогрессировать со времени облучения.
• У участников должен быть HR-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы (ER>1% и/или PR>1%, HER2-отрицательный в соответствии с рекомендациями ASCO CAP, 2013 г. в результате первичной опухоли и/или метастатического поражения).
• Участники должны уже получить или иметь непереносимость как минимум двух линий гормональной терапии (включая адъювантную или метастатическую) или быть подходящими кандидатами на химиотерапию.
• Предшествующая химиотерапия: участникам разрешается пройти до 2 предшествующих линий химиотерапии в условиях метастазирования. Если предшествующая химиотерапия проводилась менее 1 цикла, она не будет учитываться как предыдущая линия. Последняя доза химиотерапии должна быть введена не менее чем за 14 дней до начала исследуемой терапии. Участники должны быть адекватно восстановлены после острой токсичности предшествующего лечения. Предварительное лечение эрибулина мезилатом не допускается.
• Предшествующая биологическая терапия: последняя доза биологической или исследуемой терапии должна быть введена не менее чем за 21 день до начала исследуемой терапии.
• Предшествующая гормональная терапия: Гормональная терапия должна быть прекращена за ≥14 дней до начала исследуемой терапии. Однако разрешено продолжение подавления яичников.
• Предыдущая лучевая терапия: участники могли пройти предыдущую лучевую терапию либо в условиях метастазирования, либо на ранней стадии. Лучевая терапия должна быть завершена за ≥14 дней до начала исследуемой терапии.
• Предшествующая таргетная терапия: таргетная терапия должна быть прекращена за ≥ 14 дней до начала исследуемой терапии.
• Бифосфонаты/деносумаб: участники, принимающие бисфосфонаты/деносумаб, могут продолжать получать бисфосфонаты во время исследуемого лечения.
• Участники должны иметь в наличии архивный образец опухоли (1 блок или 20 неокрашенных слайдов). Если архивная ткань недоступна, участники должны быть готовы пройти исследовательскую биопсию своего заболевания, если она безопасно доступна.
• Возраст ≥ 18 лет
• Функциональный статус по ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%)
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
• тромбоциты ≥100 000/мкл
• гемоглобин ≥ 8 г/дл
• общий билирубин ≤1,5 ​​× установленный верхний предел нормы (ВГН)
• АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения (≤ 5 × ВГН учреждения с документально подтвержденными метастазами в печени,
• креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл или расчетная СКФ ≥60 мл/мин
• МНО/ПВ ≤1,5 ​​раза выше ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• аЧТВ/ЧТВ ≤1,5 ​​раза выше ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

• Влияние эрибулина мезилата и пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Доклинические данные свидетельствовали о тератогенном эффекте мезилата эрибулина. По этим причинам женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после последней дозы эрибулина мезилата и/или пембролизумаба. Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу и главному исследователю.
  • Во время исследования женщинам нельзя кормить грудью.
  • Субъекты с детородным потенциалом определяются как лица, которые не подвергались хирургической стерилизации и/или имели менструальный цикл в прошлом году.
• Женщины, способные к деторождению, как определено выше, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или в сыворотке крови в течение семи (7) дней после приема первой дозы пембролизумаба. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения

• Связанная с химиотерапией или облучением токсичность, которая не разрешилась до степени тяжести 1 или ниже, за исключением стабильной сенсорной невропатии (≤ степени 2) и алопеции.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Предшествующее лечение мезилатом эрибулина или любым средством против PD-1, PD-L1 или PD-L2 или участие в любых исследованиях MK-3475 Merck.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу мезилату эрибулина или пембролизумабу.
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Участники с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение по крайней мере за 4 недели до регистрации, неврологически стабильны и не имеют новых неврологических симптомов в течение последних 4 недель до включения в исследование, а также оправились от последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства. . Любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов за ≥2 недель до первого исследуемого препарата. Лечение метастазов в головной мозг могло включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение предшествующих шести месяцев, неконтролируемый сахарный диабет. , язва желудка или двенадцатиперстной кишки, диагностированная в течение предыдущих 6 месяцев, хроническое заболевание печени или почек, тяжелое недоедание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Клинически значимая аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ), включая заметное исходное удлинение интервала QT/QTc ([интервал QT/скорректированный интервал QT], например, повторная демонстрация интервала QTc > 500 мс).
• Заболевание, требующее постоянной системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов. Например, следует исключить участников с аутоиммунным заболеванием, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• История или признаки активного неинфекционного пневмонита, требующего лечения стероидами.
• История интерстициального заболевания легких.
• Участники, о которых известно, что у них положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антиген гепатита В (HepBsAg) или РНК вируса гепатита С (ВГС). ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом и/или мезилатом эрибулина. Кроме того, эти участники подвержены повышенному риску смертельных инфекций.
• Лица с историей второго злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и немеланомный рак кожи. Пациентов с другими видами рака, диагностированными в течение последних 5 лет и имеющими низкий риск рецидива, следует обсудить со спонсором исследования для определения права на участие.
• Получил живую вакцину в течение 28 дней после запланированного начала исследуемой терапии.