Eine randomisierte Phase-II-Studie mit Eribulinmesylat mit oder ohne Pembrolizumab bei metastasierendem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im Stadium IV haben. Patienten ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten einen eindeutigen Hinweis auf eine Metastasierung durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.
• Die Probanden müssen mindestens eine Läsion haben, die sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befindet, das bei einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST-Version 1.1 auswertbar ist. Wenn die einzige auswertbare Krankheit des Subjekts in einem zuvor bestrahlten Feld liegt, muss sie seit dem Zeitpunkt der Bestrahlung eine Progression gezeigt haben.
• Die Teilnehmer müssen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs haben (ER > 1 % und/oder PR > 1 %, HER2-negativ gemäß ASCO CAP-Richtlinien, 2013 resultierend aus dem Primärtumor und/oder einer metastatischen Läsion).
• Die Teilnehmer müssen bereits mindestens zwei Linien von Hormontherapien (einschließlich der adjuvanten oder metastasierenden Einstellung) erhalten haben oder intolerant gegenüber diesen sein oder geeignete Kandidaten für eine Chemotherapie sein
• Vorherige Chemotherapie: Die Teilnehmer dürfen bis zu 2 vorherige Chemotherapien in der metastasierten Umgebung erhalten haben. Wenn eine vorherige Chemotherapie für weniger als 1 Zyklus gegeben wurde, wird sie nicht als vorherige Linie gezählt. Die letzte Dosis der Chemotherapie muss ≥ 14 Tage vor Beginn der Studientherapie liegen. Die Teilnehmer sollten sich angemessen von akuten Toxizitäten der vorherigen Behandlung erholt haben. Eine vorherige Behandlung mit Eribulinmesylat ist nicht zulässig.
• Vorherige biologische Therapie: Die letzte Dosis der biologischen oder Prüftherapie muss ≥ 21 Tage vor Beginn der Studientherapie liegen.
• Vorherige Hormontherapie: Die Hormontherapie muss ≥ 14 Tage vor Beginn der Studientherapie abgesetzt worden sein. Die Fortsetzung der ovariellen Suppression ist jedoch erlaubt.
• Vorherige Strahlentherapie: Die Teilnehmer haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie entweder im metastasierten oder im Frühstadium erhalten. Die Strahlentherapie muss ≥ 14 Tage vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen sein.
• Vorherige zielgerichtete Therapie: Die zielgerichtete Therapie muss ≥ 14 Tage vor Beginn der Studientherapie abgebrochen worden sein.
• Bisphosphonate/Denosumab: Teilnehmer unter Bisphosphonaten/Denosumab können während der Studienbehandlung weiterhin eine Bisphosphonattherapie erhalten.
• Die Teilnehmer müssen eine archivierte Tumorprobe zur Verfügung haben (1 Block oder 20 ungefärbte Objektträger). Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, müssen die Teilnehmer bereit sein, sich einer Forschungsbiopsie ihrer Krankheit zu unterziehen, wenn diese sicher zugänglich ist.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller ULN (≤ 5 × institutioneller ULN mit dokumentierten Lebermetastasen,
• Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete GFR ≥ 60 ml/min
• INR/PT ≤ 1,5 mal ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• aPTT/PTT ≤ 1,5-fache ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Die Wirkungen von Eribulinmesylat und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Präklinische Daten deuteten auf eine teratogene Wirkung von Eribulinmesylat hin. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach der letzten Dosis von Eribulinmesylat und/oder Pembrolizumab eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollten der behandelnde Arzt und der leitende Prüfarzt unverzüglich informiert werden.
  • Während der Studie dürfen Frauen nicht stillen.
  • Personen im gebärfähigen Alter sind definiert als Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden und/oder im vergangenen Jahr eine Monatsblutung hatten
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, wie oben definiert, müssen innerhalb von sieben (7) Tagen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis entweder einen negativen Urin- oder einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn ein Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Chemotherapie- oder strahlenbedingte Toxizitäten, die nicht auf Schweregrad 1 oder niedriger abgeklungen sind, mit Ausnahme einer stabilen sensorischen Neuropathie (≤ Grad 2) und Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorherige Behandlung mit Eribulinmesylat oder einem Anti-PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Mittel oder Teilnahme an MK-3475-Studien von Merck.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Eribulinmesylat oder Pembrolizumab zurückzuführen sind.
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen haben, neurologisch stabil sind und in den letzten 4 Wochen vor Studienbeginn keine neuen neurologischen Symptome aufgetreten sind und sich von den Auswirkungen der Strahlentherapie oder Operation erholt haben . Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen für ≥2 Wochen vor der ersten Studienmedikation abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz – Klasse III oder IV der New York Heart Association, aktive ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus , Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten 6 Monate diagnostiziert wurden, chronische Leber- oder Nierenerkrankungen, schwere Mangelernährung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich einer deutlich verlängerten QT/QTc-Basislinie ([QT-Intervall/korrigiertes QT-Intervall], z. B. eine wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 500 ms).
• Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Zum Beispiel sollten Teilnehmer mit Autoimmunerkrankungen, die systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordern, ausgeschlossen werden. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte.
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Antigen (HepBsAg) oder die RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) sind. HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pembrolizumab und/oder Eribulinmesylat nicht geeignet. Darüber hinaus sind diese Teilnehmer einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer zweiten Malignität sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und nicht-melanozytärer Hautkrebs. Patienten mit anderen Krebsarten, die in den letzten 5 Jahren diagnostiziert wurden und bei denen ein geringes Rezidivrisiko besteht, sollten mit dem Studiensponsor besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.