Um estudo randomizado de fase II de mesilato de eribulina com ou sem pembrolizumabe para câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo

Critério de inclusão

• Os pacientes devem ter câncer de mama invasivo de estágio IV confirmado histológica ou citologicamente. Pacientes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.
• Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão que não esteja dentro de um campo previamente irradiado que seja avaliável em tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) por RECIST versão 1.1. Se a única doença avaliável do sujeito estiver dentro de um campo irradiado anteriormente, ela deve ter demonstrado progressão desde o momento da radiação.
• Os participantes devem ter câncer de mama HR positivo, HER2-negativo (ER>1% e/ou, PR>1%, HER2-negativo de acordo com as diretrizes ASCO CAP, 2013 resultou no tumor primário e/ou uma lesão metastática).
• Os participantes já devem ter recebido ou serem intolerantes a pelo menos duas linhas de terapias hormonais (incluindo o adjuvante ou metastático) ou serem candidatos adequados para quimioterapia
• Quimioterapia prévia: Os participantes podem ter recebido até 2 linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático. Se uma quimioterapia anterior foi administrada por menos de 1 ciclo, ela não será contada como uma linha anterior. A última dose de quimioterapia deve ser ≥14 dias antes do início da terapia em estudo. Os participantes devem estar adequadamente recuperados das toxicidades agudas do tratamento anterior. Nenhum tratamento prévio com mesilato de eribulina é permitido.
• Terapia biológica prévia: A última dose de terapia biológica ou experimental deve ser ≥21 dias antes do início da terapia em estudo.
• Terapia hormonal anterior: A terapia hormonal deve ter sido descontinuada ≥14 dias antes do início da terapia do estudo. No entanto, a continuação da supressão ovariana é permitida.
• Radioterapia prévia: Os participantes podem ter recebido radioterapia prévia tanto no cenário metastático quanto no estágio inicial. A radioterapia deve ser concluída ≥14 dias antes do início da terapia do estudo.
• Terapia direcionada anterior: A terapia direcionada deve ter sido descontinuada ≥ 14 dias antes do início da terapia em estudo.
• Bifosfonatos/Denosumabe: Os participantes em uso de bisfosfonatos/denosumabe podem continuar recebendo terapia com bisfosfonatos durante o tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter uma amostra de tumor de arquivo disponível (1 bloco ou 20 lâminas não coradas). Se nenhum tecido de arquivo estiver disponível, os participantes devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia de pesquisa de sua doença, se for acessível com segurança.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:
• contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• hemoglobina ≥ 8 g/dl
• bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional (≤ 5 × LSN institucional com metástases hepáticas documentadas,
• creatinina sérica ≤1,5mg/dL ou TFG calculada ≥60 mL/min
• INR/PT ≤1,5 ​​vezes o LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• aPTT/PTT ≤1,5 ​​vezes LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• Os efeitos do mesilato de eribulina e pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os dados pré-clínicos sugeriram um efeito teratogénico do mesilato de eribulina. Por estas razões, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a participação no estudo e 4 meses após a última dose de mesilato de eribulina e/ou pembrolizumabe. Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, o médico responsável e o investigador principal devem ser informados imediatamente.
  • Durante o estudo, as mulheres não devem amamentar.
  • Indivíduos com potencial para engravidar são definidos como aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente e/ou tiveram um período menstrual no último ano
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar, conforme definido acima, devem apresentar teste de gravidez negativo na urina ou soro negativo dentro de sete (7) dias após a primeira dose de pembrolizumabe. Se um teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

• Toxicidades relacionadas à quimioterapia ou à radiação que não foram resolvidas para gravidade de Grau 1 ou inferior, exceto para neuropatia sensorial estável (≤ Grau 2) e alopecia.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Tratamento anterior com mesilato de eribulina ou qualquer agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou participação em qualquer estudo MK-3475 Merck.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao mesilato de eribulina ou pembrolizumabe.
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento pelo menos 4 semanas antes do registro, estiverem neurologicamente estáveis ​​e sem novos sintomas neurológicos nas últimas 4 semanas antes da entrada no estudo e se recuperaram dos efeitos da radioterapia ou cirurgia . Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥2 semanas antes do primeiro medicamento do estudo. O tratamento para metástases cerebrais pode ter incluído radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio nos últimos seis meses, diabetes mellitus não controlada , ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos 6 meses, doença hepática ou renal crônica, desnutrição grave ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG), incluindo QT/QTc prolongado na linha de base ([intervalo QT/intervalo QT corrigido], por exemplo, uma demonstração repetida de um intervalo QTc >500 ms).
• Condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. Por exemplo, participantes com doença autoimune que requerem esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores devem ser excluídos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• História ou evidência de pneumonite não infecciosa ativa que requer tratamento com esteroides.
• História de doença pulmonar intersticial.
• Participantes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno da hepatite B (HepBsAg) ou RNA do vírus da hepatite C (HCV). Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Pembrolizumabe e/ou mesilato de eribulina. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais.
• Indivíduos com histórico de uma segunda malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e câncer de pele não melanoma. Pacientes com outros tipos de câncer diagnosticados nos últimos 5 anos e com baixo risco de recorrência devem ser discutidos com o patrocinador do estudo para determinar a elegibilidade.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias do início planejado da terapia do estudo.