Randomizowane badanie fazy II mesylanu erybuliny z pembrolizumabem lub bez pembrolizumabu w raku piersi z przerzutami receptora hormonalnego

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi w stadium IV. Pacjenci bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów w badaniu przedmiotowym lub ocenie radiologicznej.
• Osoby badane muszą mieć co najmniej jedną zmianę, która nie znajduje się w obrębie wcześniej napromieniowanego pola, które można ocenić za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Jeśli jedyna możliwa do oceny choroba podmiotu znajduje się w obszarze wcześniej napromieniowanego pola, musi wykazywać progresję od czasu napromieniowania.
• Uczestnicy muszą mieć HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi (ER>1% i/lub PR>1%, HER2-ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO CAP, 2013, wynikający z guza pierwotnego i/lub zmiany przerzutowej).
• Uczestnicy muszą już otrzymać lub nie tolerować co najmniej dwóch linii terapii hormonalnych (w tym leczenia adiuwantowego lub przerzutowego) lub być odpowiednimi kandydatami do chemioterapii
• Wcześniejsza chemioterapia: Uczestnicy mogą otrzymać do 2 wcześniejszych linii chemioterapii z powodu przerzutów. Jeśli wcześniejsza chemioterapia była stosowana przez mniej niż 1 cykl, nie będzie liczona jako pierwsza linia. Ostatnia dawka chemioterapii musi być podana ≥14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Uczestnicy powinni być odpowiednio wyleczeni z ostrej toksyczności wcześniejszego leczenia. Nie jest dozwolone wcześniejsze leczenie mesylanem erybuliny.
• Wcześniejsza terapia biologiczna: Ostatnia dawka terapii biologicznej lub eksperymentalnej musi być podana ≥21 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Wcześniejsza terapia hormonalna: terapia hormonalna musiała zostać przerwana ≥14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Dozwolona jest jednak kontynuacja supresji czynności jajników.
• Wcześniejsza radioterapia: Uczestnicy mogli otrzymać wcześniejszą radioterapię z powodu przerzutów lub wczesnego stadium. Radioterapię należy zakończyć ≥14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Wcześniejsza terapia celowana: Terapię celowaną należy przerwać ≥ 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Bifosfoniany/denosumab: Uczestnicy przyjmujący bisfosfoniany/denosumab mogą kontynuować leczenie bisfosfonianami podczas leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy muszą mieć dostępną archiwalną próbkę guza (1 blok lub 20 niebarwionych szkiełek). Jeśli nie jest dostępna żadna archiwalna tkanka, uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się biopsji badawczej ich choroby, jeśli jest ona bezpiecznie dostępna.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky'ego ≥60%)
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
• płytki krwi ≥100 000/ml
• hemoglobina ≥ 8 g/dl
• bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × GGN w placówce (≤5 × GGN w placówce z udokumentowanymi przerzutami do wątroby,
• kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl lub obliczony GFR ≥60 ml/min
• INR/PT ≤1,5 ​​razy GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• aPTT/PTT ≤1,5 ​​razy GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

• Wpływ mesylanu erybuliny i pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Dane przedkliniczne wskazywały na działanie teratogenne erybuliny mesylanu. Z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki mesylanu erybuliny i (lub) pembrolizumabu. Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, należy natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego i głównego badacza.
  • Podczas badania kobietom nie wolno karmić piersią.
  • Osoby mogące zajść w ciążę definiuje się jako osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie i/lub miały miesiączkę w ciągu ostatniego roku
• Kobiety w wieku rozrodczym, zgodnie z powyższą definicją, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub z surowicy w ciągu siedmiu (7) dni od podania pierwszej dawki pembrolizumabu. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

• Toksyczności związane z chemioterapią lub promieniowaniem, które nie ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego, z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej (≤ stopnia 2.) i łysienia.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Wcześniejsze leczenie mesylanem erybuliny lub jakimkolwiek środkiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2 lub udział w jakichkolwiek badaniach MK-3475 firmy Merck.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do mesylanu erybuliny lub pembrolizumabu.
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Uczestnicy z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją, są stabilni neurologicznie i nie mają nowych objawów neurologicznych w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem do badania oraz wyzdrowiali po skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego . Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu musiało zostać przerwane bez późniejszego pojawienia się objawów przez ≥2 tygodnie przed pierwszym badanym lekiem. Leczenie przerzutów do mózgu mogło obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, zastoinowa niewydolność serca – klasa III lub IV wg NYHA, czynna choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, niekontrolowana cukrzyca , owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy zdiagnozowane w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przewlekła choroba wątroby lub nerek, ciężkie niedożywienie lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania.
• Klinicznie istotna nieprawidłowość elektrokardiogramu (EKG), w tym wyraźnie wydłużony odstęp QT/QTc przed rozpoczęciem badania ([odstęp QT/skorygowany odstęp QT], np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc >500 ms).
• Stan chorobowy wymagający przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leków immunosupresyjnych. Na przykład uczestnicy z chorobą autoimmunologiczną, która wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych, powinni zostać wykluczeni. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia lub dowód aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało leczenia steroidami.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że mają pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu zapalenia wątroby typu B (HepBsAg) lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z pembrolizumabem i/lub mesylanem erybuliny. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji.
• Osoby z historią drugiego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ i nieczerniakowy rak skóry. Pacjenci z innymi nowotworami zdiagnozowanymi w ciągu ostatnich 5 lat i uważani za obarczonych niskim ryzykiem nawrotu powinni zostać omówieni ze sponsorem badania w celu określenia kwalifikowalności.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.