Een gerandomiseerde fase II-studie van eribulinmesylaat met of zonder pembrolizumab voor gemetastaseerde hormoonreceptor-positieve borstkanker

Inclusiecriteria

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV invasieve borstkanker hebben. Patiënten zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase uit lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.
• Onderwerpen moeten ten minste één laesie hebben die niet binnen een eerder bestraald veld ligt dat evalueerbaar is op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan volgens RECIST versie 1.1. Als de enige evalueerbare ziekte van de proefpersoon zich binnen een eerder bestraald veld bevindt, moet deze progressie hebben aangetoond sinds het tijdstip van bestraling.
• Deelnemers moeten HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker hebben (ER>1% en/of PR>1%, HER2-negatief volgens ASCO CAP-richtlijnen, 2013 resulteerde op de primaire tumor en/of een metastatische laesie).
• Deelnemers moeten al ten minste twee lijnen van hormonale therapieën hebben gekregen of intolerant zijn geweest (inclusief de adjuvante of gemetastaseerde setting) of geschikte kandidaten zijn voor chemotherapie
• Voorafgaande chemotherapie: deelnemers mogen maximaal 2 eerdere lijnen chemotherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde setting. Als een eerdere chemotherapie is gegeven gedurende minder dan 1 cyclus, wordt deze niet meegeteld als een eerdere lijn. De laatste dosis chemotherapie moet ≥14 dagen vóór aanvang van de studietherapie zijn. Deelnemers moeten voldoende hersteld zijn van acute toxiciteiten van eerdere behandelingen. Voorafgaande behandeling met eribulinemesylaat is niet toegestaan.
• Voorafgaande biologische therapie: De laatste dosis van biologische of experimentele therapie moet ≥21 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie zijn.
• Eerdere hormoontherapie: Hormonale therapie moet ≥14 dagen vóór aanvang van de studietherapie zijn stopgezet. Voortzetting van ovariële onderdrukking is echter toegestaan.
• Voorafgaande bestralingstherapie: deelnemers hebben mogelijk eerdere bestralingstherapie gekregen in de gemetastaseerde of vroege fase. Bestralingstherapie moet ≥14 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie zijn voltooid.
• Voorafgaande gerichte therapie: gerichte therapie moet ≥ 14 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie zijn stopgezet.
• Bifosfonaten/Denosumab: Deelnemers aan bisfosfonaten/denosumab kunnen tijdens de studiebehandeling bisfosfonaattherapie blijven krijgen.
• Deelnemers moeten een gearchiveerd tumormonster beschikbaar hebben (1 blok of 20 ongekleurde objectglaasjes). Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, moeten deelnemers bereid zijn een onderzoeksbiopsie van hun ziekte te ondergaan als deze veilig toegankelijk is.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
• bloedplaatjes ≥100.000/mcl
• hemoglobine ≥ 8 g/dl
• totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN (≤ 5 × institutionele ULN met gedocumenteerde levermetastasen,
• serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dL of berekende GFR ≥60 ml/min
• INR/PT ≤1,5 ​​keer ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• aPTT/PTT ≤1,5 ​​keer ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

• De effecten van eribulinemesylaat en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Preklinische gegevens wezen op een teratogeen effect van eribulinemesylaat. Om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na de laatste dosis eribulinemesylaat en/of pembrolizumab. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon.

  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moeten de behandelend arts en de hoofdonderzoeker hiervan onmiddellijk op de hoogte worden gebracht.
  • Tijdens het onderzoek mogen vrouwen geen borstvoeding geven.
  • Onderwerpen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd en/of in het afgelopen jaar een menstruatie hebben gehad
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zoals hierboven gedefinieerd, moeten binnen zeven (7) dagen na de eerste dosis pembrolizumab ofwel een negatieve urine- ofwel een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Als een urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

• Chemotherapie- of bestralingsgerelateerde toxiciteiten die niet zijn verdwenen tot graad 1 of lager, met uitzondering van stabiele sensorische neuropathie (≤ graad 2) en alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Eerdere behandeling met eribulinemesylaat of een anti-PD-1-, PD-L1- of PD-L2-middel of deelname aan MK-3475 Merck-onderzoeken.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als eribulinemesylaat of pembrolizumab.
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Deelnemers met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze de behandeling ten minste 4 weken voorafgaand aan registratie hebben voltooid, neurologisch stabiel zijn en geen nieuwe neurologische symptomen hebben gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en hersteld zijn van de effecten van radiotherapie of chirurgie . Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet ≥2 weken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel zijn gestaakt zonder dat er symptomen optreden. De behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie of een combinatie die door de behandelend arts geschikt wordt geacht.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV, actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen zes maanden, ongecontroleerde diabetes mellitus maag- of darmzweren die in de afgelopen 6 maanden zijn vastgesteld, chronische lever- of nierziekte, ernstige ondervoeding of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Klinisch significante afwijking van het elektrocardiogram (ECG), waaronder een duidelijke baseline verlengde QT/QTc ([QT-interval/gecorrigeerde QT-interval], bijv. een herhaalde demonstratie van een QTc-interval >500 ms).
• Medische aandoening waarvoor chronische systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie vereist is. Deelnemers met een auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve middelen nodig zijn, moeten bijvoorbeeld worden uitgesloten. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Geschiedenis of bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B-antigeen (HepBsAg) of Hepatitis C-virus (HCV) RNA. HIV-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pembrolizumab en/of eribulinemesylaat. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties.
• Personen met een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en niet-melanoomkanker van de huid. Patiënten met andere vormen van kanker die in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op recidief hebben, moeten met de studiesponsor worden besproken om te bepalen of ze in aanmerking komen.
• Heeft binnen 28 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.