Randomizovaná studie fáze II eribulin mesylátu s pembrolizumabem nebo bez něj pro rakovinu prsu s pozitivním metastatickým hormonálním receptorem

Kritéria pro zařazení

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu stadia IV. Pacienti bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.
• Subjekty musí mít alespoň jednu lézi, která není v dříve vyzařovaném poli, které lze vyhodnotit na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) podle RECIST verze 1.1. Pokud je jediné vyhodnotitelné onemocnění subjektu v dříve ozařovaném poli, musí vykazovat progresi od doby ozáření.
• Účastníci musí mít HR pozitivní, HER2-negativní karcinom prsu (ER>1 % a/nebo PR>1 %, HER2-negativní podle ASCO CAP guidelines, 2013 vedl k primárnímu nádoru a/nebo metastatické lézi).
• Účastníci musí již podstoupit nebo netolerovat alespoň dvě řady hormonálních terapií (včetně adjuvantní nebo metastatické léčby) nebo být vhodnými kandidáty na chemoterapii
• Předchozí chemoterapie: Účastníci mohou podstoupit až 2 předchozí řady chemoterapie v metastatickém nastavení. Pokud byla předchozí chemoterapie podávána méně než 1 cyklus, nebude započítána jako předchozí linie. Poslední dávka chemoterapie musí být ≥14 dní před zahájením studijní terapie. Účastníci by se měli adekvátně zotavit z akutní toxicity předchozí léčby. Žádná předchozí léčba eribulin mesylátem není povolena.
• Předchozí biologická léčba: Poslední dávka biologické nebo hodnocené terapie musí být ≥21 dní před zahájením studijní terapie.
• Předchozí hormonální terapie: Hormonální terapie musí být přerušena ≥14 dní před zahájením studijní terapie. Pokračování v ovariální supresi je však povoleno.
• Předchozí radiační terapie: Účastníci mohli podstoupit předchozí radiační terapii buď v metastatickém, nebo v raném stádiu. Radiační terapie musí být dokončena ≥14 dní před zahájením studijní terapie.
• Předchozí cílená terapie: Cílená terapie musí být přerušena ≥ 14 dní před zahájením studijní terapie.
• Bifosfonáty/denosumab: Účastníci užívající bisfosfonáty/denosumab mohou během studijní léčby pokračovat v léčbě bisfosfonáty.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní vzorek nádoru (1 blok nebo 20 nebarvených preparátů). Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň, účastníci musí být ochotni podstoupit výzkumnou biopsii své nemoci, pokud je bezpečně dostupná.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %)
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
• krevní destičky ≥100 000/mcl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ústavní ULN (≤ 5 × ústavní ULN s dokumentovanými jaterními metastázami,
• sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená GFR ≥ 60 ml/min
• INR/PT ≤1,5násobek ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• aPTT/PTT ≤1,5násobek ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Účinky eribulin mesylátu a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Předklinické údaje naznačovaly teratogenní účinek eribulin mesylátu. Z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepční metoda; abstinence) po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po poslední dávce eribulin mesylátu a/nebo pembrolizumabu. Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měli by být okamžitě informováni ošetřující lékař a hlavní zkoušející.
  • Během studie ženy nesmějí kojit.
  • Subjekty ve fertilním věku jsou definovány jako osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány a/nebo měly v posledním roce menstruaci.
• Ženy ve fertilním věku, jak je definováno výše, musí mít negativní těhotenský test v moči nebo v séru do sedmi (7) dnů od první dávky pembrolizumabu. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Toxicita související s chemoterapií nebo zářením, která neustoupila na stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou stabilní senzorické neuropatie (≤ stupeň 2) a alopecie.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Předchozí léčba eribulin mesylátem nebo jakoukoli anti-PD-1, PD-L1 nebo PD-L2 látkou nebo účast v jakýchkoli studiích MK-3475 Merck.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako eribulin mesylát nebo pembrolizumab.
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů. Účastníci s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu alespoň 4 týdny před registrací, jsou neurologicky stabilní a nemají nové neurologické symptomy za poslední 4 týdny před vstupem do studie a zotavili se z účinků radioterapie nebo chirurgického zákroku . Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 2 týdnů před prvním studovaným lékem. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání – třída III nebo IV New York Heart Association, aktivní ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu během předchozích šesti měsíců, nekontrolovaný diabetes mellitus žaludeční nebo duodenální ulcerace diagnostikovaná během předchozích 6 měsíců, chronické onemocnění jater nebo ledvin, závažná podvýživa nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu (EKG), včetně výrazného prodloužení výchozího QT/QTc ([QT interval/upravený QT interval], např. opakovaný průkaz QTc intervalu >500 ms).
• Zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Například by měli být vyloučeni účastníci s autoimunitním onemocněním, které vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresivní látky. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Anamnéza nebo důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Účastníci, o kterých je známo, že jsou pozitivní na RNA viru lidské imunodeficience (HIV), antigenu hepatitidy B (HepBsAg) nebo viru hepatitidy C (HCV). HIV-pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s pembrolizumabem a/nebo eribulin mesylátem. Navíc jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí.
• Jedinci s anamnézou druhé malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a nemelanomová rakovina kůže. Pacienti s jinými rakovinami diagnostikovanými během posledních 5 let, u nichž se zdálo, že jsou vystaveni nízkému riziku recidivy, by měli být prodiskutováni se zadavatelem studie, aby se určila způsobilost.
• Obdržel živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.