Un estudio aleatorizado de fase II de mesilato de eribulina con o sin pembrolizumab para el cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo

Criterios de inclusión

• Los pacientes deben tener cáncer de mama invasivo en estadio IV confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.
• Los sujetos deben tener al menos una lesión que no se encuentre dentro de un campo previamente radiado que sea evaluable mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según RECIST versión 1.1. Si la única enfermedad evaluable del sujeto está dentro de un campo previamente irradiado, debe haber demostrado progresión desde el momento de la radiación.
• Los participantes deben tener cáncer de mama HR positivo, HER2 negativo (ER>1 % y/o PR>1 %, HER2 negativo según las pautas ASCO CAP, 2013 resultó en el tumor primario y/o una lesión metastásica).
• Los participantes ya deben haber recibido o haber sido intolerantes a al menos dos líneas de terapias hormonales (incluida la configuración adyuvante o metastásica) o ser candidatos apropiados para la quimioterapia.
• Quimioterapia previa: los participantes pueden haber recibido hasta 2 líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico. Si se administró una quimioterapia previa por menos de 1 ciclo, no se contará como una línea previa. La última dosis de quimioterapia debe ser ≥14 días antes del inicio de la terapia del estudio. Los participantes deben recuperarse adecuadamente de las toxicidades agudas del tratamiento anterior. No se permite ningún tratamiento previo con mesilato de eribulina.
• Terapia biológica previa: La última dosis de terapia biológica o de investigación debe ser ≥21 días antes del inicio de la terapia del estudio.
• Terapia hormonal previa: la terapia hormonal debe haberse interrumpido ≥14 días antes del inicio de la terapia del estudio. Sin embargo, se permite la continuación de la supresión ovárica.
• Radioterapia previa: los participantes pueden haber recibido radioterapia previa en el entorno metastásico o en etapa temprana. La radioterapia debe completarse ≥14 días antes del inicio de la terapia del estudio.
• Terapia dirigida previa: la terapia dirigida debe haberse interrumpido ≥ 14 días antes del inicio de la terapia del estudio.
• Bifosfonatos/denosumab: los participantes que reciben bifosfonatos/denosumab pueden continuar recibiendo terapia con bifosfonatos durante el tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener una muestra de tumor de archivo disponible (1 bloque o 20 portaobjetos sin teñir). Si no hay tejido de archivo disponible, los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de investigación de su enfermedad si es accesible de manera segura.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:
• recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• hemoglobina ≥ 8 g/dl
• bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional (≤ 5 × ULN institucional con metástasis hepática documentada,
• creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl o TFG calculada ≥60 ml/min
• INR/PT ≤1.5 veces ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que PT o PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• aPTT/PTT ≤1.5 veces ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Se desconocen los efectos del mesilato de eribulina y pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Los datos preclínicos sugirieron un efecto teratogénico del mesilato de eribulina. Por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la participación en el estudio y 4 meses después de la última dosis de mesilato de eribulina y/o pembrolizumab. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, se debe informar de inmediato al médico tratante y al investigador principal.
  • Durante el estudio, las mujeres no deben amamantar.
  • Los sujetos en edad fértil se definen como aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente y/o han tenido un período menstrual en el último año.
• Las mujeres en edad fértil, como se define anteriormente, deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o en suero negativa dentro de los siete (7) días posteriores a la primera dosis de pembrolizumab. Si una prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

• Toxicidades relacionadas con la quimioterapia o la radiación que no se han resuelto a una gravedad de Grado 1 o menor, excepto por neuropatía sensorial estable (≤ Grado 2) y alopecia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Tratamiento previo con mesilato de eribulina o cualquier agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o participación en cualquier estudio MK-3475 Merck.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al mesilato de eribulina o pembrolizumab.
• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si completaron el tratamiento al menos 4 semanas antes del registro, están neurológicamente estables y no presentan nuevos síntomas neurológicos durante las últimas 4 semanas antes del ingreso al estudio, y se han recuperado de los efectos de la radioterapia o la cirugía. . Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥2 semanas antes del primer fármaco del estudio. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede haber incluido radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), cardiopatía isquémica activa, infarto de miocardio en los seis meses anteriores, diabetes mellitus no controlada , úlcera gástrica o duodenal diagnosticada en los 6 meses anteriores, enfermedad hepática o renal crónica, desnutrición grave o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, que incluye un QT/QTc marcado basalmente prolongado ([intervalo QT/intervalo QT corregido], p. ej., una demostración repetida de un intervalo QTc >500 ms).
• Condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. Por ejemplo, se deben excluir los participantes con enfermedades autoinmunes que requieren esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes o evidencia de neumonitis activa no infecciosa que requirió tratamiento con esteroides.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Participantes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de la hepatitis B (HepBsAg) o el ARN del virus de la hepatitis C (VHC). Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab y/o mesilato de eribulina. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales.
• Las personas con antecedentes de una segunda neoplasia maligna no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y cáncer de piel no melanoma. Los pacientes con otros tipos de cáncer diagnosticados en los últimos 5 años y que se consideran de bajo riesgo de recurrencia deben ser discutidos con el patrocinador del estudio para determinar la elegibilidad.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días del inicio planificado de la terapia del estudio.