En randomiserad fas II-studie av eribulinmesylat med eller utan Pembrolizumab för metastaserande hormonreceptorpositiv bröstcancer

Inklusionskriterier

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer i steg IV. Patienter utan patologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller radiologisk utvärdering.
• Försökspersonerna måste ha minst en lesion som inte är inom ett tidigare utstrålat fält som kan utvärderas på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST version 1.1. Om patientens enda evaluerbara sjukdom finns inom ett tidigare utstrålat fält måste den ha visat progress sedan strålningstillfället.
• Deltagarna måste ha HR-positiv, HER2-negativ bröstcancer (ER>1% och/eller, PR>1%, HER2-negativ enligt ASCO CAP-riktlinjerna, 2013 resulterat i den primära tumören och/eller en metastaserande lesion).
• Deltagarna måste redan ha fått eller varit intoleranta mot minst två rader av hormonbehandlingar (inklusive adjuvant eller metastaserande behandling) eller vara lämpliga kandidater för kemoterapi
• Tidigare kemoterapi: Deltagarna får ha fått upp till 2 tidigare rader av kemoterapi i metastaserande miljö. Om en tidigare kemoterapi gavs under mindre än 1 cykel, kommer den inte att räknas som en tidigare rad. Den sista dosen av kemoterapi måste vara ≥14 dagar innan studieterapin påbörjas. Deltagarna bör återhämta sig adekvat från akuta toxiciteter från tidigare behandling. Ingen tidigare behandling med eribulinmesylat är tillåten.
• Tidigare biologisk behandling: Den sista dosen av biologisk eller prövningsterapi måste vara ≥21 dagar innan studieterapin påbörjas.
• Tidigare hormonbehandling: Hormonbehandling måste ha avbrutits ≥14 dagar innan studieterapin påbörjas. Fortsättning av äggstockssuppression är dock tillåten.
• Tidigare strålbehandling: Deltagare kan ha fått tidigare strålbehandling i antingen metastaserande eller tidigt stadium. Strålbehandling måste avslutas ≥14 dagar innan studieterapin påbörjas.
• Tidigare riktad terapi: Riktad terapi måste ha avbrutits ≥ 14 dagar innan studieterapin påbörjas.
• Bifosfonater/denosumab: Deltagare på bisfosfonater/denosumab kan fortsätta att få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen.
• Deltagarna måste ha ett arkivtumörprov tillgängligt (1 block eller 20 ofärgade objektglas). Om ingen arkivvävnad finns tillgänglig måste deltagarna vara villiga att genomgå en forskningsbiopsi av sin sjukdom om den är säkert tillgänglig.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
• trombocyter ≥100 000/mcL
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN (≤ 5 × institutionell ULN med dokumenterade levermetastaser,
• serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beräknad GFR ≥60 mL/min
• INR/PT ≤1,5 ​​gånger ULN om inte deltagaren får antikoagulantia, så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• aPTT/PTT ≤1,5 ​​gånger ULN om inte deltagaren får antikoagulantia, så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

• Effekterna av eribulinmesylat och pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Prekliniska data tydde på en teratogen effekt av eribulinmesylat. Av dessa skäl måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) under hela studiedeltagandet och 4 månader efter den sista dosen av eribulinmesylat och/eller pembrolizumab. Obs: abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska den behandlande läkaren och huvudutredaren informeras omedelbart.
  • Under studien får kvinnor inte amma.
  • Subjekt i fertil ålder definieras som de som inte har steriliserats kirurgiskt och/eller haft menstruation under det senaste året
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder, enligt definitionen ovan, måste ha antingen ett negativt urin- eller ett negativt serumgraviditetstest inom sju (7) dagar efter den första dosen av pembrolizumab. Om ett urintest är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Kemoterapirelaterade eller strålningsrelaterade toxiciteter som inte har försvunnit till grad 1 eller lägre, förutom stabil sensorisk neuropati (≤ grad 2) och alopeci.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Tidigare behandling med eribulinmesylat eller något anti-PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-medel eller deltagande i någon MK-3475 Merck-studie.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som eribulinmesylat eller pembrolizumab.
• Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen. Deltagare med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat behandlingen minst 4 veckor före registreringen, är neurologiskt stabila och frånvaro av nya neurologiska symtom under de senaste 4 veckorna före studiestart och har återhämtat sig från effekterna av strålbehandling eller operation. . All kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i ≥2 veckor före det första studieläkemedlet. Behandling för hjärnmetastaser kan ha inkluderat strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi eller en kombination som bedömts lämplig av den behandlande läkaren.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt-New York Heart Association klass III eller IV, aktiv ischemisk hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna, okontrollerad diabetes mellitus , mag- eller duodenalsår diagnostiserat inom de senaste 6 månaderna, kronisk lever- eller njursjukdom, allvarlig undernäring eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Kliniskt signifikant avvikelse i elektrokardiogram (EKG), inklusive en markant förlängd QT/QTc vid baslinjen ([QT-intervall/korrigerat QT-intervall], t.ex. en upprepad demonstration av ett QTc-intervall >500 ms).
• Medicinskt tillstånd som kräver kronisk systemisk steroidbehandling eller på någon annan form av immunsuppressiv medicin. Till exempel bör deltagare med autoimmun sjukdom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressionsmedel uteslutas. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Historik eller bevis på aktiv, icke-infektiös pneumonit som krävde behandling med steroider.
• Historik av interstitiell lungsjukdom.
• Deltagare som är kända för att vara positiva för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-antigen (HepBsAg) eller RNA för hepatit C-virus (HCV). HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med Pembrolizumab och/eller eribulinmesylat. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner.
• Individer med en historia av en andra malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och icke-melanom cancer i huden. Patienter med andra cancersjukdomar som diagnostiserats under de senaste 5 åren och som upplevts ha låg risk för återfall bör diskuteras med studiesponsorn för att fastställa lämplighet.
• Har fått ett levande vaccin inom 28 dagar efter planerad start av studieterapi.