Et randomiseret fase II-studie af eribulinmesylat med eller uden Pembrolizumab til metastatisk hormonreceptorpositiv brystkræft

Inklusionskriterier

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft i trin IV. Patienter uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige tegn på metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.
• Forsøgspersoner skal have mindst én læsion, der ikke er inden for et tidligere udstrålet felt, der kan evalueres på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning pr. RECIST version 1.1. Hvis forsøgspersonens eneste evaluerbare sygdom er inden for et tidligere udstrålet felt, skal den have vist progression siden strålingstidspunktet.
• Deltagerne skal have HR-positiv, HER2-negativ brystkræft (ER>1 % og/eller PR>1 %, HER2-negativ i henhold til ASCO CAP-retningslinjer, 2013 resulteret i den primære tumor og/eller en metastatisk læsion).
• Deltagerne skal allerede have modtaget eller været intolerante over for mindst to linjer af hormonbehandlinger (inklusive adjuverende eller metastatiske omgivelser) eller være passende kandidater til kemoterapi
• Forudgående kemoterapi: Deltagerne må have modtaget op til 2 tidligere kemoterapilinjer i metastaserende omgivelser. Hvis en tidligere kemoterapi blev givet i mindre end 1 cyklus, tælles den ikke som en tidligere linje. Den sidste dosis kemoterapi skal være ≥14 dage før påbegyndelse af studieterapi. Deltagerne bør være tilstrækkeligt restituerede fra akut toksicitet fra tidligere behandling. Ingen forudgående behandling med eribulinmesylat er tilladt.
• Forudgående biologisk behandling: Den sidste dosis af biologisk eller forsøgsbehandling skal være ≥21 dage før påbegyndelse af studieterapi.
• Forudgående hormonbehandling: Hormonbehandling skal være seponeret ≥14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Det er dog tilladt at fortsætte ovarieundertrykkelsen.
• Forudgående strålebehandling: Deltagerne kan have modtaget forudgående strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig fase. Strålebehandling skal afsluttes ≥14 dage før påbegyndelse af studieterapi.
• Forudgående målrettet behandling: Målrettet behandling skal være afbrudt ≥ 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi.
• Biphosphonater/denosumab: Deltagere på bisphosphonater/denosumab kan fortsætte med at modtage bisphosphonatbehandling under undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne skal have en arkivtumorprøve tilgængelig (1 blok eller 20 ufarvede objektglas). Hvis intet arkivvæv er tilgængeligt, skal deltagerne være villige til at gennemgå en forskningsbiopsi af deres sygdom, hvis den er sikkert tilgængelig.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
• blodplader ≥100.000/mcL
• hæmoglobin ≥ 8 g/dl
• total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN (≤ 5 × institutionel ULN med dokumenterede levermetastaser,
• serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beregnet GFR ≥60 mL/min.
• INR/PT ≤1,5 ​​gange ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• aPTT/PTT ≤1,5 ​​gange ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

• Virkningerne af eribulinmesylat og pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Prækliniske data tydede på en teratogene virkning af eribulinmesylat. Af disse grunde skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) så længe studiedeltagelsen varer og 4 måneder efter den sidste dosis af eribulinmesylat og/eller pembrolizumab. Bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal den behandlende læge og den primære investigator informeres omgående.
  • Mens de er i undersøgelsen, må kvinder ikke amme.
  • Personer i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret og/eller har haft menstruation inden for det seneste år
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som defineret ovenfor, skal have enten en negativ urin- eller en negativ serumgraviditetstest inden for syv (7) dage efter den første dosis af pembrolizumab. Hvis en urintest er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier

• Kemoterapi-relaterede eller strålingsrelaterede toksiciteter, der ikke er forsvundet til grad 1 eller lavere, bortset fra stabil sensorisk neuropati (≤ grad 2) og alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Tidligere behandling med eribulinmesylat eller ethvert anti-PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-middel eller deltagelse i MK-3475 Merck-undersøgelser.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som eribulinmesylat eller pembrolizumab.
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Deltagere med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet behandlingen mindst 4 uger før registrering, er neurologisk stabile og fravær af nye neurologiske symptomer i de sidste 4 uger før studiestart og er kommet sig over virkningerne af strålebehandling eller operation. . Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende forekomst af symptomer i ≥2 uger før det første studielægemiddel. Behandling for hjernemetastaser kan have omfattet strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi eller en kombination, som den behandlende læge skønner passende.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt-New York Heart Association klasse III eller IV, aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående seks måneder, ukontrolleret diabetes mellitus , gastrisk eller duodenal ulceration diagnosticeret inden for de foregående 6 måneder, kronisk lever- eller nyresygdom, alvorlig underernæring eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, inklusive en markant baseline forlænget QT/QTc ([QT-interval/korrigeret QT-interval], f.eks. en gentagen demonstration af et QTc-interval >500 ms).
• Medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin. For eksempel bør deltagere med autoimmun sygdom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressionsmidler, udelukkes. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Anamnese eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede behandling med steroider.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom.
• Deltagere, der vides at være positive for humant immundefektvirus (HIV), Hepatitis B-antigen (HepBsAg) eller Hepatitis C-virus (HCV) RNA. HIV-positive deltagere i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med Pembrolizumab og/eller eribulinmesylat. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og ikke-melanomkræft i huden. Patienter med andre kræftformer, der er diagnosticeret inden for de seneste 5 år og menes at have lav risiko for tilbagefald, bør diskuteres med undersøgelsessponsoren for at afgøre, om de er berettigede.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage efter planlagt start af studieterapi.