La prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) chez les adultes (PREV)

Dans cette étude prospective, les patients adultes âgés de 18 à 80 ans, régulièrement vus dans les cliniques de gastroentérologie du Brooke Army Medical Center, seront éligibles pour l'inscription. Environ 950 patients adultes seront inscrits. Dans la phase I, la prévalence de la NAFLD et de la NASH sera déterminée, des techniques d'imagerie non invasives pour le diagnostic de la NAFLD et de la NASH seront explorées et la relation entre les polypes du côlon et la NAFLD sera évaluée. La phase II sera offerte aux participants qualifiés pour une biopsie du foie. Dans la phase II, la prévalence et la gravité de la coronaropathie, de la dysfonction endothéliale et de la dysfonction diastolique au sein de la population de sujets atteints de NAFLD seront déterminées.

La phase I:

Après avoir obtenu le consentement éclairé et confirmé que le sujet a satisfait aux critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude, l'étude utilisera un questionnaire à remplir par le sujet. Ce questionnaire comprendra des données telles que la race et le groupe ethnique, les antécédents médicaux, les médicaments actuels, etc. Le sujet aura ensuite des laboratoires de routine (tests de la fonction hépatique, insuline à jeun, glucose et test de grossesse pour tous les sujets féminins), FibroScan® et MRE/IRM pour évaluer la présence ou l'absence de stéatose hépatique, inflammation, fibrose, fer quantification et diamètre et caractéristiques luminales de l'aorte abdominale. Les sujets seront appelés par le PI ou un IA à retourner à la clinique pour des procédures d'étude supplémentaires pour inclure une biopsie hépatique de base s'ils sont identifiés comme ayant un ou plusieurs des éléments suivants :

• stéatose supérieure ou égale à 5 % en IRM ou
• raideur du foie supérieure à 7 kPa sur Fibroscan®, ou
• preuve de fibrose sur MRE ou
• Score LIF de 2,0 ou plus

Le PI/AI informera le sujet qu'il est admissible à d'autres tests de diagnostic dans le cadre de l'essai et discutera en détail des résultats des tests avec lui.

L'examen FibroScan sera effectué pour évaluer la rigidité du foie selon les recommandations du fabricant et conformément à l'autorisation FDA de l'appareil. L'appareil est équipé de deux sondes (M et XL) dédiées à différentes morphologies et fonctionnant à différentes profondeurs de mesure. La sonde M fonctionne entre 25 et 65 mm sous la surface de la peau et la sonde XL entre 35 et 75 mm. Le logiciel de l'appareil recommande automatiquement la sonde la plus appropriée lors de l'examen en fonction de l'évaluation en temps réel de la distance entre la peau et la capsule hépatique (outil de sélection automatique de la sonde). Le FibroScan utilisé dans cette étude sera équipé d'un logiciel permettant, en plus de la rigidité hépatique, la mesure du Paramètre d'Atténuation Contrôlée (CAP) qui est lié à la stéatose hépatique avec différents algorithmes. Cette fonctionnalité logicielle supplémentaire est approuvée par la FDA. Les opérateurs seront formés et certifiés par le fabricant ou son représentant local. La recommandation de l'outil de sélection automatique de sonde sera suivie. Au moins dix mesures valides doivent être obtenues. Les fichiers d'acquisition anonymisés seront examinés par le fabricant de l'appareil (Echosens) pour confirmer le choix des profondeurs de mesure de l'opérateur et éventuellement les modifier ainsi que pour analyser les signaux ultrasonores supplémentaires.

En plus du Fibroscan, une deuxième technique d'imagerie non invasive, MRE/MRI Liver MultiScan pour détecter la stéatose, l'inflammation et la fibrose ou la raideur du foie sera menée. Ces données seront utilisées pour établir une corrélation avec la présence de NAFLD/NASH. MRI-Liver MultiScan est un logiciel de traitement post-IRM. Il s'agit d'une technique/séquence spécialisée d'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui mesure la graisse, le fer et la fibrose dans le foie à l'aide de la cartographie T1. La procédure n'a pas besoin de contraste intraveineux. LiverMultiScan est actuellement approuvé par la FDA pour une utilisation avec Siemens 3T MRI avec le logiciel E11. Cependant, ce modèle d'IRM n'est pas utilisé au BAMC. Par conséquent, l'utilisation locale du LMS sera effectuée dans le cadre d'une exemption IDE pour les appareils de diagnostic (21 CFR 812.2(c))(3). Le logiciel LMS ne sera pas utilisé pour diagnostiquer cliniquement les sujets. Au lieu de cela, les données seront collectées et analysées par le site et le fabricant (Perspectum) en sachant que l'IRM n'est pas effectuée conformément à l'étiquetage LMS.

BAMC Radiology travaillera en collaboration avec Perspectum pour terminer l'examen post-traitement des données d'image IRM afin de les corréler avec la présence de NAFLD/NASH. Les IA du département de radiologie de BAMC anonymiseront les données d'image (supprimeront tous les PHI), les chargeront sur un serveur sécurisé et laisseront Perspectum Diagnostics compléter les interprétations de post-traitement.

L'échographie d'élastographie IRM sera réalisée en parallèle avec l'IRM et post-traitée par les IA au sein du service de radiologie du BAMC. De plus, les IA du département de radiologie du BAMC effectueront une lecture de sécurité de tous les scans. Les résultats du MRE et la lecture de sécurité seront placés dans le dossier médical électronique du sujet.

Les participants qui se qualifient pour une biopsie hépatique de base sur la base des résultats du FibroScan et du MRE/MRI LiverMultiScan seront invités à retourner au prélèvement d'échantillons pour des analyses de sang supplémentaires avant la biopsie hépatique. Il s'agira d'une numération globulaire complète (CBC), d'un panel de coagulation, d'un panel de lipides à jeun, de GGT, du taux de vitamine D, d'un panel de fonction rénale, de ferritine, d'hémoglobine A1C et d'un panel d'hépatite chronique.

Les sujets subiront ensuite une biopsie hépatique percutanée pour établir le diagnostic de NASH. Cela se produira à la clinique de gastroentérologie du Brooke Army Medical Center. Le tissu hépatique sera soumis au service de pathologie du BAMC pour évaluation par un AI, un hépatopathologiste expérimenté. Les résultats de pathologie seront utilisés pour identifier les sujets qui ont la forme la plus sévère de NAFLD, NASH. Le pathologiste fournira une interprétation diagnostique globale basée sur les critères rapportés par Brunt et al. et par le NAFLD Activity Score (NAS). Selon ce système de notation, le degré de stéatose et d'activité inflammatoire est mesuré à l'aide d'une échelle de zéro à huit (stéatose = 0-3 ; inflammation lobulaire = 0-3 ; ballonnement = 0-2). Le NAS est la somme non pondérée des scores de stéatose, d'inflammation lobulaire et de ballonnement hépatocellulaire. Le stade de la fibrose sera évalué à l'aide d'une échelle de zéro à quatre (0 = pas de fibrose ; 1 = fibrose périsinusoïdale légère/modérée de la zone 3 ou fibrose portale/périportale uniquement ; 2 = fibrose périsinusoïdale et portale/périportale ; 3 = fibrose en pont ; 4= cirrhose). De plus, au moment de la biopsie hépatique, 4 lames non colorées supplémentaires seront préparées pour une analyse morphométrique par Echosens. Le diagnostic histologique hépatique sera établi par un pathologiste expérimenté ignorant les caractéristiques cliniques des sujets, les études radiographiques et les biomarqueurs sériques. Le pathologiste expert externe utilisera le même système de notation que le pathologiste local. S'il y a une divergence entre les deux résultats de pathologie pour un sujet, la décision finale sera prise par le pathologiste BAMC local. Un addendum sera placé dans le dossier médical électronique par le pathologiste du BAMC. Le sujet sera informé du changement et de la documentation du nouveau diagnostic et tout autre traitement sera effectué dans AHLTA.

Echosens utilisera les lames de biopsie hépatique pour corréler le test FibroMeter™ NAFLD/VCTE avec la fibrose hépatique et la présence de NAFLD et NASH. FibroMeter™ est un test de diagnostic non invasif qui évalue le niveau de fibrose dans le foie à l'aide des données cliniques du patient (âge et poids) et d'une sélection exclusive de résultats de laboratoire cliniques standard, notamment les plaquettes, l'AST, l'ALT, la ferritine, le glucose et l'Alpha-2 - taux de macroglobuline. Les résultats de ces tests exécutés localement seront saisis sur le site Web Echosens FibroMeter pour le calcul du FibroMeter NAFLD/VCTE. Ce test est approuvé en Europe et fournit des moyens pour la détection d'une fibrose importante, la détection de la cirrhose (dépistage des varices oesophagiennes et du carcinome hépatocellulaire) et une estimation quantitative du stade de la fibrose, offrant ainsi la possibilité d'un suivi en série de la fibrose dans les cas suspects. Le résultat du test FibroMeter sera ensuite utilisé par Echosens pour corréler avec l'analyse morphométrique. Tous les résultats sont identifiés par le seul numéro d'étude du sujet. Les résultats du test FibroMeter ne seront pas utilisés pour soutenir une demande de commercialisation auprès de la FDA. De plus, les résultats du FibroMeter ne seront pas utilisés cliniquement ni pour déterminer la performance de toute procédure de recherche ultérieure. Les résultats ne seront pas versés au dossier médical du sujet.

5 ml supplémentaires de sang total et 5 ml de sérum seront collectés et stockés par un coordinateur de recherche, une infirmière, un assistant de recherche ou un enquêteur pour l'analyse de biomarqueurs spécifiques pour inclure l'acide hyaluronique, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, Alpha-2-macroglobuline et un panel de 46 acides gras lors du rendez-vous de biopsie hépatique. Les phlébotomies seront effectuées dans la recherche en hépatologie. Le sérum stocké sera conservé à la clinique de gastroentérologie BAMC dans un congélateur à -80 degrés et un lot expédié périodiquement à un laboratoire extérieur pour analyse. Les échantillons seront identifiés par un code de recherche désigné uniquement disponible pour l'équipe d'étude locale, supprimant ainsi tout identifiant personnel sur les échantillons avant l'expédition à un laboratoire extérieur.

Afin d'atteindre l'objectif 3, les sujets inscrits à l'étude qui ont subi ou subiront une coloscopie au cours de leur participation à l'étude dans le cadre de leurs soins cliniques de routine verront leurs dossiers AHLTA/CHCS examinés et ceux qui ont des polypes du côlon ou des masses du côlon seront évalués par rapport à leur résultats d'études d'imagerie. La corrélation entre le nombre/la gravité des polypes du côlon et la présence de NAFLD sera vérifiée.

Les sujets éligibles pour une biopsie du foie seront référés aux membres de l'équipe d'étude de la clinique de cardiologie avec la possibilité de s'inscrire à la phase II du protocole.

Phase II:

La phase II comprendra trois procédures de cardiologie.

1. Angiographie coronarienne : Tous les sujets qui répondent aux critères d'inclusion pour une biopsie hépatique percutanée, ont consenti à la phase II et n'ont pas de coronaropathie connue définie comme une intervention coronarienne percutanée (ICP) antérieure ou un pontage aortocoronarien (CABG) ou n'ont pas subi d'ACTC au cours des 12 mois précédents, subira un CCTA avec un score CAC. Les sujets subissant cette partie de l'analyse auront besoin d'un panel de fonction rénale dans les 30 jours suivant la date de l'analyse avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 selon l'équation de Cockcroft-Gault, aucun antécédent de réaction allergique au produit de contraste par tomodensitométrie intraveineuse et aucune contre-indication à l'administration sublinguale de nitroglycérine et d'agents de blocage ganglionnaire. Tous les scans CCTA seront analysés par un cardiologue possédant une expertise en imagerie certifiée ACC/ACR de niveau III conformément aux directives de la Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT). Les analyses seront effectuées conformément aux directives du SCCT. Les études seront obtenues à l'aide d'un scanner à double source à 128 coupes avec des capacités d'acquisition d'images à haut débit et à un seul battement de cœur (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Allemagne). La numérisation CAC se produira d'abord à une tension de tube standard de 120 keV et une acquisition de tranche de 3 mm et une modulation CareDose® du courant de tube activée pour toutes les numérisations. Le technologue en tomodensitométrie sera chargé de contacter le spécialiste de l'imagerie en tomodensitométrie de garde pour un score CAC ≥ 400 avant de procéder à l'acquisition de l'ACTC. La poursuite de l'ACTC sera à la discrétion du spécialiste de l'imagerie CT. La tension du tube et le protocole d'acquisition d'image seront sélectionnés par le technologue en tomodensitométrie en consultation avec le spécialiste en imagerie tomodensitométrique cardiaque de garde, conformément au schéma décrit à l'annexe 3. Une tension du tube de 120 keV sera utilisée pour un IMC > 30 et abaissée à 100 keV pour IMC ≤ 30. La modulation CareDose® du courant du tube sera activée pour tous les balayages. Le prétraitement avec des agents bloquants nodaux sera le suivant : pour une FC < 70 bpm et une pression artérielle systolique (PAS) > 100 mm Hg, 50 mg seront administrés par voie orale, pour une FC > 70 bpm et une PAS > 100 mm Hg, 100 mg seront administrés par voie orale, et un bloqueur ganglionnaire sera retenu pour les patients ayant une FC < 50 bpm ou une PAS < 100 mm Hg au moment de l'évaluation. Un bloqueur nodal supplémentaire sera administré après la dose initiale à la discrétion du spécialiste en imagerie cardiaque. Tous les sujets avec PAS> 90 mm Hg et sans antécédents d'utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase au cours des 72 heures précédentes ont reçu un spray de nitroglycérine 0,4-0,8 mg dans les 2 minutes suivant l'acquisition du scanner. Un balayage hélicoïdal aigu, prospectif, déclenché par ECG sera effectué avec une fréquence cardiaque (FC) < 60 bpm et une variabilité FC < 5 battements ou avec une FC < 60 bpm à la discrétion du spécialiste de l'imagerie. Les scans restants seront effectués à l'aide d'une acquisition de déclenchement ECG prospective centrée sur une phase de 70 % avec un rembourrage de 10 à 20 % (40 à 80 % de l'intervalle R-R). Le produit de contraste intraveineux (IV) Visapaque® sera utilisé pour toutes les analyses. Un protocole d'injection triphasique consistant en 75 mL de produit de contraste IV suivi de 40 mL de produit de contraste à 50 % mélangé à une solution saline normale suivie d'une solution saline normale à un débit de 5 mL/seconde sera utilisé pour tous les scans avec un volume total de contraste IV de 105-125 mL. Les débits de contraste seront augmentés à 6 ml/seconde pour les patients avec un IMC > 30. La sténose de l'artère coronaire par le CCTA sera déterminée par patient et par vaisseau à l'aide d'un modèle à 18 segments conformément aux directives d'interprétation du SCCT. Les principales artères coronaires épicardiques (artères principales gauche, descendantes antérieures gauches, circonflexes gauches et coronaires droites) seront classées en fonction de la gravité de la CAD, définie comme CAD obstructive (> 50 % de sténose), CAD non obstructive (≤ 50 % de sténose) , ou aucun CAD (vaisseaux exempts de signes angiographiques de maladie), respectivement. L'artère descendante postérieure sera incluse dans les groupes circonflexe gauche ou coronaire droite selon son origine. Le sujet aura la possibilité de refuser l'analyse CCTA et CAC. Les sujets atteints de coronaropathie connue tels que définis lors d'une CCTA antérieure récente (au cours des 12 derniers mois) ne subiront pas de CCTA, mais leurs antécédents de CAD et/ou leurs résultats antérieurs de CCTA seront inclus dans l'analyse.
2. Échocardiographie transthoracique (TTE) : tous les sujets qui répondent aux critères d'inclusion pour une biopsie hépatique percutanée et qui ont consenti à la phase II subiront une évaluation de la performance cardiovasculaire diastolique mesurée à l'aide d'une échocardiographie transthoracique (TTE) 2D et 3D avec la technologie Doppler. Le TTE sera effectué pendant un créneau horaire ambulatoire programmé à la convenance du patient.
3. EndoPAT : La fonction endothéliale sera mesurée chez les sujets qui se qualifient pour une biopsie hépatique et consentent à la phase II à l'aide de l'EndoPAT 2000®. Tous les efforts seront faits pour effectuer le test EndoPat le même jour que le CCTA pour la commodité du sujet. L'EndoPAT 2000® utilise la tonométrie d'amplitude d'impulsion numérique. Le dispositif EndoPAT comprend un pléthysmographe pneumatique qui applique une pression uniforme sur la surface du doigt distal. Tout au long du test, la pression de gonflage de l'appareil sera réglée à 10 mmHg en dessous de la pression artérielle diastolique ou à 70 mmHg, selon la valeur la plus basse. Des mesures d'amplitude d'impulsion de base seront prises pendant 5 minutes. Le flux artériel sera alors momentanément interrompu par le gonflage d'un brassard pneumatique placé sur l'avant-bras du patient. Le brassard sera gonflé à 200 mmHg ou 60 mmHg plus la pression artérielle systolique, selon la valeur la plus élevée. L'amplitude du pouls sera enregistrée pendant 5 minutes pendant la phase d'occlusion. Le brassard de tensiomètre est ensuite dégonflé et les mesures post-test sont enregistrées pendant 5 minutes supplémentaires. Les amplitudes des impulsions avant et après le test sont comparées pour évaluer le degré d'hyperémie réactive.

Les sujets présentant des signes de calcium dans l'artère coronaire, de dysfonctionnement endothélial, de dysfonctionnement diastolique et/ou de présence d'athérosclérose non calcifiante sur l'ACTC avec une sténose maximale < 50 % seront référés à la clinique de cardiologie pour une évaluation du risque cardiovasculaire et du risque médical agressif et du mode de vie modification des facteurs. Les patients présentant une sténose ≥ 50 % seront également référés à la clinique de cardiologie pour être évalués plus avant pour la nécessité d'un test ischémique supplémentaire à la discrétion du médecin traitant.