Prevalence nealkoholického ztučnění jater (NAFLD) u dospělých (PREV)

V této prospektivní studii budou mít nárok na zařazení dospělí pacienti ve věku od 18 do 80 let, kteří jsou běžně navštěvováni na gastroenterologických klinikách Brooke Army Medical Center. Zapsáno bude přibližně 950 dospělých pacientů. Ve fázi I bude stanovena prevalence NAFLD a NASH, budou zkoumány neinvazivní zobrazovací techniky pro diagnostiku NAFLD a NASH a bude hodnocen vztah mezi polypy tlustého střeva a NAFLD. Fáze II bude nabídnuta účastníkům, kteří se kvalifikovali pro jaterní biopsii. Ve fázi II bude stanovena prevalence a závažnost CAD, endoteliální dysfunkce a diastolické dysfunkce v populaci subjektů s NAFLD.

Fáze I:

Po získání informovaného souhlasu a potvrzení, že subjekt splnil kritéria pro zařazení a vyloučení ze studie, studie použije dotazník, který subjekt vyplní. Tento dotazník bude obsahovat údaje, jako je rasa a etnická skupina, minulá lékařská historie, současné léky atd. Subjekt poté podstoupí rutinní laboratoře (testy jaterních funkcí, inzulin nalačno, glukózu a těhotenský test pro všechny ženské subjekty), FibroScan® a MRE/MRI, aby se zjistila přítomnost nebo nepřítomnost jaterní steatózy, zánětu, fibrózy, železa. kvantifikace a průměr a luminální charakteristiky břišní aorty. Subjekty budou vyzvány PI nebo AI, aby se vrátili na kliniku pro další studijní postupy zahrnující biopsii jádra jater, pokud se u nich zjistí jedno nebo více z následujících:

• větší nebo rovna 5% steatóze na MRI nebo
• ztuhlost jater větší než 7 kPa na Fibroscan®, popř
• průkaz fibrózy na MRE popř
• LIF skóre 2,0 nebo vyšší

PI/AI dá subjektu vědět, že se kvalifikuje pro další diagnostické testování v rámci studie, a podrobně s ním prodiskutuje výsledky testů.

Vyšetření FibroScan bude provedeno pro posouzení ztuhlosti jater podle doporučení výrobce a v souladu s povolením zařízení FDA. Zařízení je vybaveno dvěma sondami (M a XL) určenými pro různé morfologie a pracujícími v různých hloubkách měření. Sonda M funguje mezi 25 a 65 mm pod povrchem kůže a sonda XL funguje mezi 35 a 75 mm. Software přístroje automaticky doporučí, která sonda je při vyšetření nejvhodnější, na základě hodnocení vzdálenosti kůže od jaterního pouzdra v reálném čase (automatický nástroj pro výběr sondy). FibroScan použitý v této studii bude vybaven softwarem, který umožní kromě ztuhlosti jater měření parametru řízeného útlumu (CAP), který souvisí se steatózou jater s odlišným algoritmem. Tato dodatečná softwarová funkce je schválena FDA. Operátoři budou vyškoleni a certifikováni výrobcem nebo jeho místním zástupcem. Bude se řídit doporučením nástroje pro automatický výběr sondy. Mělo by být získáno alespoň deset platných měření. Deidentifikované akviziční soubory budou zkontrolovány výrobcem zařízení (Echosens), aby potvrdil operátorovu volbu hloubek měření a případně je změnil, stejně jako analyzoval další ultrazvukové signály.

Kromě Fibroscanu bude provedena druhá neinvazivní zobrazovací technika, MRE/MRI Liver MultiScan pro detekci steatózy, zánětu a jaterní fibrózy nebo ztuhlosti. Tato data budou použita ke korelaci s přítomností NAFLD/NASH. MRI-Liver MultiScan je software pro zpracování MRI. Zahrnuje specializovanou techniku/sekvence magnetické rezonance (MRI), která měří tuk, železo a fibrózu v játrech pomocí mapování T1. Postup nevyžaduje intravenózní kontrast. LiverMultiScan je v současné době schválen FDA pro použití se Siemens 3T MRI se softwarem E11. Tento model MRI se však v BAMC nepoužívá. Proto bude místní použití LMS prováděno na základě výjimky IDE pro diagnostická zařízení (21 CFR 812.2(c))(3). Software LMS se nebude používat ke klinické diagnostice subjektů. Místo toho budou data shromažďována a analyzována místem a výrobcem (Perspectum) s vědomím, že MRI není prováděna v souladu se značením LMS.

BAMC Radiology bude pracovat ve spolupráci s Perspectum na dokončení postprocesorové revize obrazových dat MRI, aby korelovala s přítomností NAFLD/NASH. Umělá inteligence radiologického oddělení BAMC deidentifikuje obrazová data (odstraní všechna PHI), načte je na zabezpečený server a nechá Perspectum Diagnostics dokončit interpretace po zpracování.

MR elastografické skenování bude provedeno ve spojení s MRI skenem a následně zpracováno AI v rámci radiologického oddělení BAMC. Kromě toho AI na radiologickém oddělení BAMC provedou bezpečnostní čtení všech skenů. Výsledky MRE a bezpečnostního čtení budou vloženy do elektronické zdravotní dokumentace subjektu.

Účastníci, kteří se kvalifikují pro základní jaterní biopsii na základě výsledků z FibroScan a MRE/MRI LiverMultiScan, budou požádáni, aby se vrátili k odběru vzorků pro další vyšetření krve před jaterní biopsií. To se bude skládat z kompletního krevního obrazu (CBC), koagulačního panelu, lipidového panelu nalačno, GGT, hladiny vitaminu D, panelu renálních funkcí, feritinu, hemoglobinu A1C a panelu chronické hepatitidy.

Subjekty pak podstoupí perkutánní jaterní biopsii pro stanovení diagnózy NASH. K tomu dojde na Gastroenterologické klinice v Brooke Army Medical Center. Jaterní tkáň bude předložena oddělení patologie BAMC k vyhodnocení AI, zkušeným hepatopatologem. Výsledky patologie budou použity k identifikaci subjektů, které mají závažnější formu NAFLD, NASH. Patolog poskytne celkovou diagnostickou interpretaci založenou na kritériích uváděných Bruntem et al. a podle skóre aktivity NAFLD (NAS). Podle tohoto bodovacího systému se měří stupeň steatózy a zánětlivé aktivity pomocí stupnice od nuly do osmi (steatóza = 0-3; lobulární zánět = 0-3; balonování = 0-2). NAS je nevážený součet skóre steatózy, lobulárního zánětu a hepatocelulárního balonování. Stádium fibrózy bude hodnoceno pomocí stupnice nula až čtyři (0 = žádná fibróza; 1 = lehká/střední zóna tři perisinusoidální fibróza nebo pouze portální/periportální fibróza; 2 = perisinusoidální a portální/periportální fibróza; 3 = přemosťující fibróza; 4= cirhóza). Kromě toho budou v době biopsie jater připravena 4 další nebarvená sklíčka pro morfometrickou analýzu pomocí Echosens. Histologická diagnóza jater bude stanovena zkušeným patologem zaslepeným klinickými charakteristikami subjektů, radiografickými studiemi a sérovými biomarkery. Externí odborný patolog bude používat stejný systém hodnocení jako místní patolog. Pokud existuje rozpor mezi dvěma výsledky patologie u subjektu, konečné rozhodnutí provede místní patolog BAMC. Patolog BAMC vloží do elektronické zdravotnické dokumentace dodatek. Subjekt bude informován o změně a dokumentaci nové diagnózy a případná další léčba bude provedena v AHLTA.

Echosens použije sklíčka jaterní biopsie ke korelaci testu FibroMeter™ NAFLD/VCTE s jaterní fibrózou a přítomností NAFLD a NASH. FibroMeter™ je neinvazivní diagnostický test, který hodnotí úroveň fibrózy v játrech pomocí klinických údajů pacienta (věk a hmotnost) a vlastního výběru standardních klinických laboratorních výsledků včetně krevních destiček, AST, ALT, feritinu, glukózy a alfa-2. - hladiny makroglobulinů. Výsledky těchto lokálně prováděných testů budou vloženy do webové stránky Echosens FibroMeter pro výpočet FibroMeter NAFLD/VCTE. Tento test je schválen v Evropě a poskytuje prostředky pro detekci významné fibrózy, detekci cirhózy (screening jícnových varixů a hepatocelulárního karcinomu) a kvantitativní odhad stagingu fibrózy, čímž poskytuje možnost sériového sledování fibrózy u suspektních případů. Výsledek testu FibroMeter pak Echosens použije ke korelaci s morfometrickou analýzou. Všechny výsledky jsou označeny pouze číslem studie předmětu. Výsledky testu FibroMeter nebudou použity k podpoře marketingové aplikace FDA. Kromě toho nebudou výsledky FibroMeter použity klinicky ani ke stanovení výkonu jakéhokoli následného výzkumného postupu. Výsledky nebudou zařazeny do zdravotnické dokumentace subjektu.

Dalších 5 ml plné krve a 5 ml séra bude odebráno a uloženo koordinátorem výzkumu, zdravotní sestrou, výzkumným asistentem nebo zkoušejícím pro analýzu specifických biomarkerů, které zahrnují kyselinu hyaluronovou, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, Alpha-2-makroglobulin a panel 46 mastných kyselin během jmenování jaterní biopsie. Flebotomie budou prováděny v rámci hepatologického výzkumu. Uskladněné sérum bude uchováváno na Gastroenterologické klinice BAMC v mrazáku -80 stupňů a šarže pravidelně odesílána do externí laboratoře k analýze. Vzorky budou identifikovány určeným výzkumným kódem dostupným pouze místnímu studijnímu týmu, čímž se před odesláním do externí laboratoře ze vzorků odstraní veškeré osobní identifikátory.

Aby bylo možné splnit cíl 3, u subjektů zařazených do studie, kteří podstoupili nebo podstoupí kolonoskopii během účasti ve studii jako součást své rutinní klinické péče, budou přezkoumány jejich záznamy AHLTA/CHCS a pacienti s polypy tlustého střeva nebo hmotou tlustého střeva budou posouzeni v porovnání s jejich nálezy zobrazovací studie. Bude zjištěna korelace mezi počtem/závažností polypů tlustého střeva a přítomností NAFLD.

Subjekty, které se kvalifikují pro jaterní biopsii, budou odeslány členům studijního týmu na kardiologické klinice s možností zapsat se do fáze II protokolu.

Fáze II:

Fáze II se bude skládat ze tří kardiologických výkonů.

1. Koronární CT angiografie: Všichni jedinci, kteří splňují kritéria pro zařazení do perkutánní jaterní biopsie, souhlasí s fází II a nemají známou ICHS definovanou jako předchozí perkutánní koronární intervence (PCI) nebo bypass koronární artérie (CABG) nebo nepodstoupili CCTA během předchozích 12 měsíců podstoupí CCTA se skóre CAC. Subjekty podstupující tuto část analýzy budou potřebovat panel renálních funkcí do 30 dnů od data skenování s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 mls/min/1,73 m2 Cockcroft-Gaultova rovnice, žádná předchozí anamnéza alergické reakce na intravenózní CT kontrast a žádné kontraindikace podávání sublingválního nitroglycerinu a blokátorů uzlin. Všechny CCTA skeny budou analyzovány kardiologem s certifikací úrovně III ACC/ACR v oblasti zobrazování v souladu s pokyny Společnosti pro kardiovaskulární počítačovou tomografii (SCCT). Skenování bude prováděno v souladu s pokyny SCCT. Studie budou získány s využitím 128-slice duálního zdroje skeneru s vysokou roztečí, možností získávání obrazu jednoho srdečního tepu (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Německo). Skenování CAC proběhne nejprve při standardním napětí zkumavky 120 keV a snímání 3 mm řezu a modulaci proudu zkumavky CareDose® povolenou pro všechna skenování. Technolog CT bude odpovědný za kontaktování specialisty na zobrazování CT za účelem získání skóre CAC ≥400 před přistoupením k akvizici CCTA. Pokračování v CCTA bude na uvážení specialisty na CT zobrazování. Napětí zkumavky a protokol pořízení snímku vybere technolog CT po konzultaci s přivolaným specialistou na CT zobrazování srdce v souladu se schématem uvedeným v příloze 3. Napětí zkumavky 120 keV bude použito pro BMI > 30 a sníženo na 100 keV pro BMI ≤ 30. Modulace proudu zkumavky CareDose® bude povolena pro všechna skenování. Předběžná léčba blokátory uzlin bude následující: pro srdeční frekvenci < 70 tepů za minutu a systolický krevní tlak (SBP) > 100 mm Hg bude podáno 50 mg perorálně, pro srdeční frekvenci > 70 tepů za minutu a STK > 100 mm Hg bude podáno 100 mg perorálně a uzlinový blokátor bude držen u pacientů s HR < 50 bpm nebo STK < 100 mm Hg v době hodnocení. Další blokátor uzlin bude podán po počáteční dávce podle uvážení specialisty na zobrazování srdce. Všichni jedinci s SBP > 90 mm Hg a bez předchozího užívání inhibitoru fosfodiesterázy v předchozích 72 hodinách dostali nitroglycerinový sprej 0,4-0,8 mg do 2 minut po získání skenu. Vysokofrekvenční prospektivní helikální skenování spouštěné EKG bude prováděno se srdeční frekvencí < 60 tepů za minutu a variabilitou tepové frekvence < 5 tepů nebo s tepovou frekvencí < 60 tepů za minutu podle uvážení specialisty na zobrazování. Zbývající skeny budou provedeny pomocí prospektivní akvizice spouštějící EKG se středem v 70% fázi s 10-20% výplní (40-80% R-R intervalu). Pro všechna skenování bude použit intravenózní (IV) kontrast Visapaque®. Pro všechna skenování s celkovým intravenózním kontrastním objemem 105-125 bude použit protokol třífázové injekce skládající se ze 75 ml intravenózního kontrastu následovaného 40 ml 50% kontrastního roztoku smíchaného s normálním fyziologickým roztokem s průtokem 5 ml/s. ml. U pacientů s BMI > 30 bude kontrastní průtok zvýšen na 6 ml/s. Stenóza koronární arterie pomocí CCTA bude stanovena pro každého pacienta a pro každou cévu s použitím modelu 18 segmentů v souladu s pokyny SCCT pro interpretaci. Hlavní epikardiální koronární tepny (levá hlavní, levá přední sestupná, levá cirkumflexní a pravá koronární tepna) budou klasifikovány podle závažnosti ICHS, definované jako obstrukční ICHS (>50% stenóza), neobstrukční ICHS (≤50% stenóza) nebo bez CAD (cévy bez angiografického průkazu onemocnění), resp. Zadní sestupná tepna bude zahrnuta do skupin levého cirkumflexu nebo pravé koronární tepny v závislosti na jejím původu. Subjekt bude mít možnost odmítnout sken CCTA a CAC. Subjekty se známou CAD, jak je definováno v nedávné předchozí CCTA (během posledních 12 měsíců), nepodstoupí CCTA, ale jejich historie CAD a/nebo předchozí výsledky CCTA budou zahrnuty do analýzy.
2. Transtorakální echokardiografie (TTE): Všechny subjekty, které splňují kritéria pro zařazení do perkutánní jaterní biopsie a souhlasí s fází II, podstoupí hodnocení kardiovaskulárního diastolického výkonu měřeného pomocí 2D a 3D transtorakální echokardiografie (TTE) s Dopplerovou technologií. TTE bude prováděno během plánovaného ambulantního časového úseku podle pohodlí pacienta.
3. EndoPAT: Endoteliální funkce bude měřena u subjektů, které se kvalifikují pro jaterní biopsii a souhlasí s fází II s použitím EndoPAT 2000®. Bude vynaloženo veškeré úsilí k provedení testu EndoPat ve stejný den jako CCTA pro pohodlí subjektu. EndoPAT 2000® používá digitální pulzní amplitudovou tonometrii. Zařízení EndoPAT obsahuje pneumatický pletysmograf, který vyvíjí rovnoměrný tlak na povrch distálního prstu. Během testu bude tlak nahuštění zařízení nastaven na 10 mmHg pod diastolickým krevním tlakem nebo na 70 mmHg, podle toho, která hodnota je nižší. Měření základní amplitudy pulzu bude prováděno po dobu 5 minut. Arteriální průtok bude poté přechodně přerušen nafouknutím pneumatické manžety umístěné na předloktí pacienta. Manžeta se nafoukne na 200 mmHg nebo 60 mmHg plus systolický krevní tlak, podle toho, která hodnota je vyšší. Amplituda pulzu bude zaznamenávána po dobu 5 minut během fáze okluze. Manžeta na měření krevního tlaku se poté vyfoukne a měření po testu se zaznamená po dobu dalších 5 minut. Amplitudy pulsů před a po testu se porovnávají, aby se vyhodnotil stupeň reaktivní hyperémie.

Jedinci, u kterých se zjistí přítomnost vápníku v koronární arterii, endoteliální dysfunkce, diastolické dysfunkce a/nebo přítomnost nekalcifikující aterosklerózy na CCTA s maximální stenózou < 50 %, budou odesláni na kardiologickou kliniku k posouzení kardiovaskulárního rizika a agresivního rizika v léčbě a životním stylu modifikace faktoru. Pacienti se stenózou ≥ 50 % budou také odesláni na kardiologickou kliniku k dalšímu vyšetření na nutnost dalšího ischemického vyšetření dle uvážení ošetřujícího lékaře.