Alkoholittoman rasvamaksataudin (NAFLD) esiintyvyys aikuisilla (PREV)

Tässä prospektiivitutkimuksessa aikuiset 18–80-vuotiaat potilaat, joita tavataan rutiininomaisesti Brooke Army Medical Centerin gastroenterologian klinikoilla, voivat ilmoittautua mukaan. Mukaan otetaan noin 950 aikuista potilasta. Vaiheessa I määritetään NAFLD:n ja NASH:n esiintyvyys, tutkitaan ei-invasiivisia kuvantamistekniikoita NAFLD:n ja NASH:n diagnosoimiseksi ja arvioidaan paksusuolen polyyppien ja NAFLD:n välistä suhdetta. Vaihe II tarjotaan osallistujille, jotka ovat oikeutettuja maksabiopsiaan. Vaiheessa II määritetään CAD:n, endoteelin toimintahäiriön ja diastolisen toimintahäiriön esiintyvyys ja vakavuus NAFLD-potilaiden populaatiossa.

Vaihe I:

Kun on saatu tietoon perustuva suostumus ja vahvistettu, että koehenkilö on täyttänyt tutkimukseen osallistumis- ja poissulkemiskriteerit, tutkimuksessa käytetään kyselylomaketta, jonka koehenkilö täyttää. Tämä kyselylomake sisältää tietoja, kuten rotu ja etninen ryhmä, aiempi sairaushistoria, nykyiset lääkkeet jne. Tämän jälkeen koehenkilölle tehdään rutiinilaboratoriot (maksan toimintakokeet, paastoinsuliini, glukoosi ja raskaustesti kaikille naisille), FibroScan® ja MRE/MRI tehdään maksan rasvakudoksen, tulehduksen, fibroosin, raudan olemassaolon tai puuttumisen arvioimiseksi. vatsa-aortan kvantifiointi ja halkaisija ja luminaaliset ominaisuudet. PI tai tekoäly kutsuu koehenkilöt palaamaan klinikalle lisätutkimustoimenpiteitä varten, joihin sisältyy maksan ydinbiopsia, jos heillä on yksi tai useampi seuraavista:

• suurempi tai yhtä suuri kuin 5 % steatoosi magneettikuvauksessa tai
• maksan jäykkyys yli 7 kPa Fibroscan®-laitteella tai
• todisteita fibroosista MRE:ssä tai
• LIF-pisteet 2,0 tai enemmän

PI/AI ilmoittaa tutkittavalle, että hän on pätevä lisädiagnostisiin testeihin osana tutkimusta, ja keskustelee testituloksista hänen kanssaan yksityiskohtaisesti.

Maksan jäykkyyden arvioimiseksi tehdään FibroScan-tutkimus valmistajan suosituksen ja laitteen FDA-selvityksen mukaisesti. Laite on varustettu kahdella eri morfologialle omistetulla ja eri mittaussyvyyksillä toimivalla anturilla (M ja XL). M-anturi toimii 25-65 mm ihon pinnan alapuolella ja XL-anturi 35-75 mm. Laitteen ohjelmisto suosittelee automaattisesti tutkimuksen aikana sopivinta anturia ihon ja maksan kapselin etäisyyden reaaliaikaisen arvioinnin perusteella (automaattinen anturin valintatyökalu). Tässä tutkimuksessa käytetty FibroScan varustetaan ohjelmistolla, joka mahdollistaa maksan jäykkyyden lisäksi maksan steatoosiin liittyvän Controlled Attenuation Parameter (CAP) -mittauksen eri algoritmilla. Tämä ohjelmiston lisäominaisuus on FDA:n hyväksymä. Valmistaja tai sen paikallinen edustaja kouluttaa ja sertifioi käyttäjät. Automatic Probe Selection -työkalun suositusta noudatetaan. Ainakin kymmenen kelvollista mittausta tulee saada. Laitteen valmistaja (Echosens) tarkastaa tunnistamattomat hankintatiedostot vahvistaakseen käyttäjän valitsemat mittaussyvyydet ja mahdollisesti muuttaa niitä sekä analysoidakseen ylimääräiset ultraäänisignaalit.

Fibroscanin lisäksi suoritetaan toinen ei-invasiivinen kuvantamistekniikka, MRE/MRI Liver MultiScan, jolla voidaan havaita steatoosi, tulehdus ja maksafibroosi tai jäykkyys. Näitä tietoja käytetään korreloimaan NAFLD/NASH:n esiintymisen kanssa. MRI-Liver MultiScan on post-MRI-käsittelyohjelmisto. Se sisältää erikoistuneen magneettikuvaustekniikan (MRI) -tekniikan/sekvenssit, jotka mittaavat rasvaa, rautaa ja fibroosia maksassa käyttämällä T1-kartoitusta. Toimenpide ei vaadi suonensisäistä kontrastia. FDA on tällä hetkellä hyväksynyt LiverMultiScanin käytettäväksi Siemens 3T MRI ja E11-ohjelmiston kanssa. Tätä MRI-mallia ei kuitenkaan käytetä BAMC:ssä. Siksi LMS:n käyttö paikallisesti tapahtuu diagnostiikkalaitteiden IDE-poikkeuksen mukaisesti (21 CFR 812.2(c))(3). LMS-ohjelmistoa ei käytetä koehenkilöiden kliiniseen diagnosointiin. Sen sijaan paikka ja valmistaja (Perspectum) keräävät ja analysoivat tiedot tietäen, että MRI:tä ei suoriteta LMS-merkinnän mukaisesti.

BAMC Radiology työskentelee yhteistyössä Perspectumin kanssa saattaakseen MRI-kuvatietojen jälkikäsittelyn päätökseen NAFLD/NASH:n esiintymisen korreloimiseksi. BAMC:n radiologian osaston tekoälyt poistavat kuvatietojen tunnistamisen (poistavat kaikki PHI:t), lataavat suojatulle palvelimelle ja antavat Perspectum Diagnosticsin suorittaa jälkikäsittelytulkinnat.

MR-elastografiakuvaus tehdään yhdessä MRI-skannauksen kanssa, ja BAMC:n radiologian osaston AI:t käsittelevät sen jälkikäteen. Lisäksi BAMC:n radiologian osaston tekoälyt suorittavat turvalukemisen kaikista skannauksista. MRE-tulokset ja turvallisuuslukema tallennetaan koehenkilön sähköiseen sairauskertomukseen.

Osallistujia, jotka ovat oikeutettuja maksan ydinbiopsiaan FibroScan- ja MRE/MRI LiverMultiScan -tulosten perusteella, pyydetään palaamaan näytteiden keräykseen lisäverityötä varten ennen maksabiopsiaa. Tämä koostuu täydellisestä verenkuvasta (CBC), hyytymispaneelista, paastolipidipaneelista, GGT:stä, D-vitamiinitasosta, munuaisten toimintapaneelista, ferritiinistä, hemoglobiini A1C:stä ja kroonisen hepatiittipaneelista.

Koehenkilöille tehdään sitten perkutaaninen maksabiopsia NASH-diagnoosin määrittämiseksi. Tämä tapahtuu Brooke Army Medical Centerin gastroenterologian klinikalla. Maksakudos toimitetaan BAMC:n patologian osastolle kokeneen hepatopatologin, tekoälyn, arvioitavaksi. Patologian tuloksia käytetään sellaisten henkilöiden tunnistamiseen, joilla on NAFLD:n vakavampi muoto, NASH. Patologi antaa yleisen diagnostisen tulkinnan Brunt et al.:n raportoimien kriteerien perusteella. ja NAFLD Activity Score (NAS) perusteella. Tämän pisteytysjärjestelmän mukaisesti steatoosin ja tulehduksellisen aktiivisuuden aste mitataan nollasta kahdeksaan asteikolla (steatoosi = 0-3; lobulaarinen tulehdus = 0-3; ilmapalloilu = 0-2). NAS on steatoosin, lobulaarisen tulehduksen ja hepatosellulaarisen ilmapalloilun tulosten painottamaton summa. Fibroosin vaihe arvioidaan nollasta neljään asteikolla (0 = ei fibroosia; 1 = lievä/keskivaikea vyöhykkeen 3 perisinusoidaalinen fibroosi tai vain portaali/periportaalinen fibroosi; 2 = perisinusoidaalinen ja portti/periportaalinen fibroosi; 3 = siltafibroosi; 4 = kirroosi). Lisäksi maksan biopsian yhteydessä valmistetaan 4 muuta värjäämätöntä objektilasia Echosensin morfometria-analyysiä varten. Maksan histologisen diagnoosin määrittää kokenut patologi, joka on sokeutunut koehenkilöiden kliinisille ominaisuuksille, röntgentutkimuksille ja seerumin biomarkkereille. Ulkopuolinen asiantuntijapatologi käyttää samaa pisteytysjärjestelmää kuin paikallinen patologi. Jos potilaan kahden patologisen tuloksen välillä on ristiriita, lopullisen määrityksen tekee paikallinen BAMC-patologi. BAMC-patologi tekee lisäyksen sähköiseen sairauskertomukseen. Tutkittavalle tiedotetaan muutoksesta ja uuden diagnoosin dokumentoinnista ja mahdollisista jatkohoidoista tehdään AHLTA:ssa.

Echosens käyttää maksan biopsialevyjä korreloidakseen FibroMeter™ NAFLD/VCTE -testin maksafibroosin ja NAFLD:n ja NASH:n esiintymisen kanssa. FibroMeter™ on ei-invasiivinen diagnostinen testi, joka arvioi fibroosin tason maksassa käyttämällä potilaan kliinisiä tietoja (ikä ja paino) ja omaa valikoimaa tavallisia kliinisiä laboratoriotuloksia, mukaan lukien verihiutaleet, ASAT, ALT, ferritiini, glukoosi ja alfa-2 - makroglobuliinitasot. Näiden paikallisesti suoritettujen testien tulokset syötetään Echosens FibroMeter -verkkosivustolle FibroMeterin NAFLD/VCTE-laskentaa varten. Tämä testi on hyväksytty Euroopassa, ja se tarjoaa välineet merkittävän fibroosin havaitsemiseen, kirroosin havaitsemiseen (seulonta ruokatorven suonikohjujen ja hepatosellulaarisen karsinooman varalta) ja kvantitatiivisen arvion fibroosin vaiheista, mikä tarjoaa mahdollisuuden fibroosin sarjaseurantaan epäillyissä tapauksissa. Echosens käyttää sitten FibroMeter-testin tulosta korreloidakseen morfometria-analyysin kanssa. Kaikki tulokset tunnistetaan vain aiheen tutkimusnumerolla. FibroMeter-testin tuloksia ei käytetä FDA-markkinointisovelluksen tukemiseen. Lisäksi FibroMeterin tuloksia ei käytetä kliinisesti eikä minkään myöhemmän tutkimustoimenpiteen suorituskyvyn määrittämiseen. Tuloksia ei tallenneta tutkittavan potilastietoihin.

Tutkimuskoordinaattori, sairaanhoitaja, tutkimusassistentti tai tutkija kerää ja varastoi vielä 5 ml kokoverta ja 5 ml seerumia tiettyjen biomarkkerien analysointia varten, mukaan lukien hyaluronihappo, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, alfa-2-makroglobuliini ja 46 rasvahapon paneeli maksabiopsiakäynnin aikana. Flebotomiat tehdään hepatologian tutkimuksessa. Säilytetty seerumi säilytetään BAMC Gastroenterology Clinicissä -80 asteen pakastimessa ja erä kuljetetaan säännöllisesti ulkoiseen laboratorioon analysoitavaksi. Näytteet tunnistetaan määrätyllä tutkimuskoodilla, joka on vain paikallisen tutkimusryhmän käytettävissä, jolloin kaikki yksilölliset tunnisteet poistetaan näytteistä ennen niiden lähettämistä ulkopuoliseen laboratorioon.

Tavoitteen 3 saavuttamiseksi tutkimukseen osallistuvien henkilöiden, joille on tehty tai tullaan suorittamaan kolonoskopia tutkimukseen osallistumisen aikana osana rutiininomaista kliinistä hoitoa, AHLTA/CHCS-tietueet tarkistetaan ja ne, joilla on paksusuolen polyyppeja tai paksusuolen massat, arvioidaan heidän kanssaan. kuvantamistutkimuksen tulokset. Korrelaatio paksusuolen polyyppien lukumäärän/vakavuuden ja NAFLD:n esiintymisen välillä varmistetaan.

Maksabiopsiaan pätevät koehenkilöt ohjataan kardiologian klinikan tutkimusryhmän jäsenten luo, jotta he voivat ilmoittautua protokollan vaiheeseen II.

Vaihe II:

Vaihe II koostuu kolmesta kardiologisesta toimenpiteestä.

1. Sepelvaltimon CT-angiografia: Kaikki koehenkilöt, jotka täyttävät perkutaanisen maksan biopsian mukaanottokriteerit, ovat hyväksyneet vaiheen II, ja heillä ei ole tunnettua CAD:ta, joka on määritelty aikaisemmaksi perkutaaniseksi sepelvaltimon interventioksi (PCI) tai sepelvaltimon ohitussiirteeksi (CABG) tai he eivät ole läpikäyneet CCTA:ta. edellisen 12 kuukauden aikana, käy läpi CCTA:n ja CAC-pisteet. Koehenkilöt, joille tehdään tämä analyysin osa, tarvitsevat munuaisten toimintapaneelin 30 päivän kuluessa skannauspäivästä, jonka glomerulussuodatusnopeus (GFR) on ≥ 60 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan, ei aikaisempaa allergista reaktiota suonensisäiselle TT-kontrastille, eikä sublingvaalisen nitroglyseriinin ja solmua salpaavien aineiden antamiseen ole vasta-aiheita. Kaikki CCTA-skannaukset analysoi kardiologi, jolla on tason III ACC/ACR-sertifioitu kuvantamisasiantuntemus Society of Cardiovascular Computer Tomography (SCCT) -ohjeiden mukaisesti. Skannaukset suoritetaan SCCT:n ohjeiden mukaisesti. Tutkimukset toteutetaan käyttämällä 128-osaista kaksoislähdeskanneria, jossa on korkean äänenvoimakkuuden, yhden sydämen lyönnin kuvanottokyky (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Saksa). CAC-skannaus suoritetaan ensin 120 keV:n vakioputkijännitteellä ja 3 mm:n siivukeräys ja putkivirran CareDose®-modulaatio on käytössä kaikissa skannauksissa. CT-tekniikan asiantuntijan tehtävänä on ottaa yhteyttä päivystävään TT-kuvausasiantuntijaan CAC-pisteiden ollessa ≥400 ennen CCTA-hankinnan jatkamista. CCTA:han jatkaminen on CT-kuvantamisasiantuntijan harkinnan mukaan. Putken jännitteen ja kuvanottoprotokollan valitsee TT-teknikko neuvotellen päivystävän sydämen CT-kuvantamisasiantuntijan kanssa liitteessä 3 esitetyn kaavion mukaisesti. Putken jännitettä 120 keV käytetään, kun BMI > 30 ja lasketaan 100 keV:iin BMI ≤ 30. Putken virran CareDose®-modulointi on käytössä kaikissa skannauksissa. Esikäsittely solmua estävillä aineilla on seuraava: HR < 70 bpm ja systolinen verenpaine (SBP) > 100 mm Hg annetaan 50 mg suun kautta, HR > 70 lyöntiä minuutissa ja SBP > 100 mm Hg annetaan 100 mg suun kautta, ja solmukudossalpaaja pidetään potilailla, joiden syke < 50 lyöntiä minuutissa tai verenpaine < 100 mm Hg arviointihetkellä. Ylimääräinen solmusolun salpaaja annetaan alkuannoksen jälkeen sydämen kuvantamisasiantuntijan harkinnan mukaan. Kaikki koehenkilöt, joiden verenpaine oli > 90 mm Hg ja jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet fosfodiesteraasi-inhibiittoria edellisten 72 tunnin aikana, saivat nitroglyseriini-sumutetta 0,4-0,8 mg 2 minuutin kuluessa skannauksen saamisesta. Korkeatasoinen, prospektiivinen, EKG-laukaiseva kierukkaskannaus suoritetaan syke (HR) < 60 bpm ja sykkeen vaihtelu < 5 lyöntiä tai HR < 60 bpm kuvantamisasiantuntijan harkinnan mukaan. Loput skannaukset suoritetaan käyttämällä tulevaa, EKG:n laukaisevaa hankintaa, joka on keskitetty 70 %:n vaiheeseen ja 10-20 % täyteen (40-80 % R-R-välistä). Kaikissa skannauksissa käytetään suonensisäistä (IV) Visapaque®-kontrastia. Kolmivaiheista injektioprotokollaa, joka koostuu 75 ml:sta IV-kontrastia ja sen jälkeen 40 ml:sta 50 %:n varjoainetta sekoitettuna normaaliin suolaliuokseen, jota on juoksutettu normaalilla suolaliuoksella virtausnopeudella 5 ml/s, käytetään kaikissa skannauksissa, joissa IV-kontrastitilavuus on 105-125. ml. Kontrastin virtausnopeudet nostetaan 6 ml:aan sekunnissa potilailla, joiden BMI on > 30. Sepelvaltimon ahtauma määritetään CCTA:lla potilas- ja suonikohtaisesti käyttämällä 18 segmentin mallia SCCT:n tulkintaohjeiden mukaisesti. Tärkeimmät epikardiaaliset sepelvaltimot (vasen päävaltimo, vasen etummainen laskeva, vasen sirkumfleksi ja oikea sepelvaltimo) luokitellaan CAD:n vakavuuden mukaan, mikä määritellään obstruktiiviseksi CAD:ksi (>50 % ahtauma), ei-obstruktiiviseksi sepelvaltimoksi (≤50 % ahtaukseksi) tai ei CAD:tä (suonet, joissa ei ole angiografisia merkkejä taudista), vastaavasti. Takaosan laskeva valtimo sisällytetään vasemman ympäryskumma- tai oikean sepelvaltimon ryhmiin sen alkuperästä riippuen. Tutkittavalla on mahdollisuus hylätä CCTA- ja CAC-skannaus. Koehenkilöille, joilla on tiedossa CAD viimeaikaisessa aikaisemmassa CCTA:ssa (viimeisten 12 kuukauden aikana), ei tehdä CCTA:ta, mutta heidän CAD-historiansa ja/tai aiemmat CCTA-tulokset sisällytetään analyysiin.
2. Transthoracic Echocardiography (TTE): Kaikille koehenkilöille, jotka täyttävät perkutaanisen maksan biopsian sisällyttämiskriteerit ja suostuivat vaiheeseen II, suoritetaan kardiovaskulaarisen diastolisen suorituskyvyn arviointi mitattuna käyttämällä 2D- ja 3D-transthorakaalista kaikukardiografiaa (TTE) Doppler-tekniikalla. TTE suoritetaan sovitun avohoidon aikana potilaalle sopivan ajan kuluessa.
3. EndoPAT: Endoteelin toiminta mitataan koehenkilöillä, jotka ovat oikeutettuja maksan biopsiaan ja jotka ovat suostuneet vaiheeseen II käyttämällä EndoPAT 2000® -laitetta. EndoPat-testi pyritään tekemään kaikkensa samana päivänä kuin CCTA. EndoPAT 2000® käyttää digitaalista pulssiamplituditonometriaa. EndoPAT-laite koostuu pneumaattisesta pletysmografista, joka painaa tasaisesti distaalisen sormen pintaa. Koko testin ajan laitteen täyttöpaine asetetaan 10 mmHg diastolisen verenpaineen alapuolelle tai 70 mmHg:ksi sen mukaan, kumpi on pienempi. Lähtötilan pulssiamplitudimittauksia tehdään 5 minuutin ajan. Valtimovirtaus katkaistaan ​​sitten tilapäisesti täyttämällä potilaan kyynärvarteen asetettu pneumaattinen mansetti. Mansetti painetaan 200 mmHg tai 60 mmHg plus systolinen verenpaine sen mukaan, kumpi on korkeampi. Pulssin amplitudi tallennetaan 5 minuutin ajan okkluusiovaiheen aikana. Sitten verenpainemansetti tyhjennetään ja testin jälkeisiä mittauksia tallennetaan vielä 5 minuutin ajan. Ennen testiä ja sen jälkeisiä pulssin amplitudeja verrataan reaktiivisen hyperemian asteen arvioimiseksi.

Koehenkilöt, joilla on todisteita sepelvaltimon kalsiumista, endoteelin toimintahäiriöstä, diastolisesta toimintahäiriöstä ja/tai ei-kalkkisesta ateroskleroosista CCTA:lla, joiden maksimaalinen ahtauma on < 50 %, lähetetään kardiologian klinikalle kardiovaskulaarisen riskin sekä aggressiivisen lääketieteellisen ja elämäntapariskin arvioimiseksi. tekijän muutos. Potilaat, joiden ahtauma on ≥ 50 %, ohjataan myös kardiologian klinikalle tutkimaan lisää iskeemisen lisätutkimuksen tarve hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.