成人における非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の有病率 (PREV)

この前向き研究では、Brooke Army Medical Center Gastroenterology クリニックで日常的に見られる 18 ～ 80 歳の成人患者が登録の対象となります。 約950人の成人患者が登録されます。 フェーズ I では、NAFLD と NASH の有病率が決定され、NAFLD と NASH の診断のための非侵襲的画像技術が調査され、結腸ポリープと NAFLD の関係が評価されます。 フェーズ II は、肝生検の資格のある参加者に提供されます。 フェーズ II では、NAFLD の対象集団内の CAD、内皮機能障害、および拡張機能障害の有病率と重症度が決定されます。

フェーズ I:

インフォームドコンセントを得て、被験者が研究の包含および除外基準を満たしていることを確認した後、研究では、被験者が記入するアンケートを採用します。 このアンケートには、人種や民族グループ、過去の病歴、現在の投薬などのデータが含まれます。 その後、被験者は通常のラボ（肝機能検査、空腹時インスリン、グルコース、およびすべての女性被験者の妊娠検査）、FibroScan®およびMRE / MRIを行い、肝脂肪症、炎症、線維症、鉄の有無を評価します腹部大動脈の定量化と直径および管腔特性。 被験者は、次の 1 つ以上を持っていることが確認された場合、コア肝生検を含む追加の研究手順のために診療所に戻るように PI または AI によって呼び出されます。

• -MRIで5％以上の脂肪症、または
• Fibroscan® で 7 kPa を超える肝硬直、または
• MREまたは
• LIFスコアが2.0以上

PI/AI は被験者に、治験の一環としてさらなる診断検査を受ける資格があることを知らせ、検査結果について詳細に話し合います。

FibroScan検査は、製造業者の推奨に従って、およびデバイスのFDAクリアランスに従って、肝臓の硬さを評価するために行われます。 デバイスには、異なる形態と異なる測定深さで動作する専用の 2 つのプローブ (M と XL) が装備されています。 M プローブは皮膚表面の 25 ～ 65 mm で動作し、XL プローブは 35 ～ 75 mm で動作します。 デバイスのソフトウェアは、皮膚から肝嚢までの距離のリアルタイム評価に基づいて、検査中にどのプローブが最も適切かを自動的に推奨します (自動プローブ選択ツール)。 この研究で使用される FibroScan には、肝臓の硬直に加えて、異なるアルゴリズムで脂肪肝に関連する制御減衰パラメーター (CAP) の測定を可能にするソフトウェアが装備されます。 この追加のソフトウェア機能は、FDA 承認済みです。 オペレーターは、メーカーまたはその地域の代理店によってトレーニングを受け、認定されます。 自動プローブ選択ツールからの推奨に従います。 少なくとも 10 個の有効な測定値を取得する必要があります。 匿名化された取得ファイルは、デバイスの製造元 (Echosens) によってレビューされ、オペレーターが選択した測定深度を確認し、最終的にそれらを変更し、追加の超音波信号を分析します。

Fibroscan に加えて、2 番目の非侵襲的イメージング技術である MRE/MRI Liver MultiScan で、脂肪症、炎症、肝臓の線維化または硬直を検出します。 このデータは、NAFLD/NASH の存在と関連付けるために使用されます。 MRI-Liver MultiScan は、MRI 処理後のソフトウェアです。 これには、T1 マッピングを使用して肝臓の脂肪、鉄、線維化を測定する特殊な磁気共鳴画像法 (MRI) 技術/シーケンスが含まれます。 この手順では、静脈内造影剤は必要ありません。 LiverMultiScan は現在、E11 ソフトウェアを搭載した Siemens 3T MRI での使用が FDA によって承認されています。 ただし、この MRI モデルは BAMC では使用されていません。 したがって、ローカルでの LMS の使用は、診断デバイスの IDE 免除 (21 CFR 812.2(c))(3) の下で実施されます。 LMS ソフトウェアは、被験者の臨床診断には使用されません。 むしろ、データはサイトとメーカー (Perspectum) によって収集され、分析されますが、MRI は LMS ラベルに従って実行されないという知識があります。

BAMC Radiology は Perspectum と協力して、MRI 画像データの後処理レビューを完了し、NAFLD/NASH の存在と関連付けます。 BAMC 放射線部門の AI は、画像データを匿名化し (すべての PHI を削除)、安全なサーバーにロードし、Perspectum Diagnostics に後処理の解釈を完了させます。

MR エラストグラフィ スキャンは、MRI スキャンと併せて実施され、BAMC 放射線部門内の AI によって後処理されます。 さらに、BAMC 放射線部門の AI は、すべてのスキャンの安全な読み取りを実施します。 MRE と安全読み取りの結果は、被験者の電子カルテに記録されます。

FibroScan および MRE/MRI LiverMultiScan の結果に基づいてコア肝生検の資格がある参加者は、肝生検の前に追加の血液検査のために標本収集に戻るよう求められます。 これは、全血球計算 (CBC)、凝固パネル、空腹時脂質パネル、GGT、ビタミン D レベル、腎機能パネル、フェリチン、ヘモグロビン A1C、および慢性肝炎パネルで構成されます。

その後、被験者は経皮的肝生検を受け、NASHの診断を確立します。 これは、Brooke Army Medical Center の Gastroenterology Clinic で行われます。 肝臓組織は、経験豊富な肝病理学者である AI による評価のために BAMC 病理部門に提出されます。 病理学の結果は、より深刻な形の NAFLD である NASH を患っている被験者を特定するために使用されます。 病理学者は、ブラントらによって報告された基準に基づいて、全体的な診断的解釈を提供します。 NAFLDアクティビティスコア（NAS）による。 この採点システムによれば、脂肪症および炎症活動の程度は、0から8のスケールを使用して測定される(脂肪症=0-3;小葉炎症=0-3;バルーニング=0-2)。 NAS は、脂肪症、小葉の炎症、および肝細胞のバルーニング スコアの重み付けされていない合計です。 線維症の段階は、0から4のスケールを使用して評価されます（0 =線維症なし; 1 =軽度/中程度のゾーン3の類洞周囲線維症、または門脈/門脈周囲線維症のみ; 2 =類洞周囲線維症および門脈/門脈周囲線維症; 3 =架橋線維症; 4=肝硬変）。 さらに、肝生検の時点で、Echosens による形態計測分析用に、さらに 4 枚の染色されていないスライドが準備されます。 肝臓の組織学的診断は、被験者の臨床的特徴、X線検査、および血清バイオマーカーを知らされていない経験豊富な病理学者によって確立されます。 外部の専門病理学者は、地元の病理学者と同じ採点システムを使用します。 被験者の 2 つの病理学結果の間に不一致がある場合、最終的な決定は地元の BAMC 病理学者によって行われます。 補遺は、BAMC 病理学者によって電子カルテに配置されます。 対象者には、新しい診断の変更と記録が通知され、さらなる治療は AHLTA で行われます。

Echosens は、肝生検スライドを使用して、FibroMeter™ NAFLD/VCTE テストを肝線維症および NAFLD と NASH の存在と関連付けます。 FibroMeter™ は、患者の臨床データ (年齢と体重) と、血小板、AST、ALT、フェリチン、グルコース、アルファ 2 を含む標準的な臨床検査結果の独自の選択を使用して、肝臓の線維化のレベルを評価する非侵襲的な診断テストです。 -マクログロブリンレベル。 これらのローカルで実行されたテストの結果は、FibroMeter NAFLD/VCTE 計算のために Echosens FibroMeter Web サイトに入力されます。 この検査はヨーロッパで承認されており、重大な線維症の検出、肝硬変の検出（食道静脈瘤および肝細胞癌のスクリーニング）、および線維症の病期分類の定量的推定のための手段を提供し、それによって線維症が疑われる症例の連続モニタリングの機会を提供します。 Echosens は FibroMeter のテスト結果を使用して、形態計測分析と関連付けます。 すべての結果は、対象研究番号のみで識別されます。 FibroMeter テストの結果は、FDA のマーケティング アプリケーションをサポートするために使用されません。 さらに、FibroMeter の結果は、臨床的に使用されたり、その後の研究手順のパフォーマンスを決定したりすることはありません。 結果は、被験者の医療記録には掲載されません。

ヒアルロン酸、CK-18 (M30)、FGF-21、 Mac-2BP、FAS、AFP、YKL-40、アルファ-2-マクログロブリン、および肝生検の予約中の 46 脂肪酸のパネル。 瀉血は肝臓研究で行われます。 保存された血清は、BAMC Gastroenterology Clinic の -80 度の冷凍庫に保管され、分析のために定期的に外部ラボにバッチ出荷されます。 標本は、地元の研究チームのみが利用できる指定された研究コードによって識別されるため、外部の研究所に出荷する前に、標本の個人識別情報が削除されます。

目的3に対処するために、定期的な臨床ケアの一環として研究参加中に結腸内視鏡検査を受けた、または受ける予定の研究に登録された被験者は、AHLTA / CHCS記録がレビューされ、結腸ポリープまたは結腸腫瘤のある被験者は、画像研究の所見。 結腸ポリープの数/重症度とNAFLDの存在との相関関係が確認されます。

肝生検に適格な被験者は、プロトコルのフェーズIIに登録するオプションを使用して、心臓病クリニックの研究チームメンバーに紹介されます。

フェーズ II:

フェーズ II は、3 つの心臓病治療で構成されます。

1. -冠動脈CT血管造影：経皮的肝生検の選択基準を満たすすべての被験者は、フェーズIIに同意し、以前の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス移植（CABG）として定義された既知のCADを持っていないか、CCTAを受けていません過去 12 か月以内に、CAC スコアで CCTA を受ける。 -分析のこの部分を受ける被験者は、スキャン日から30日以内に糸球体濾過率（GFR）が60 mls / min / 1.73m2以上の腎機能パネルが必要になります Cockcroft-Gault式によると、静脈内CT造影剤に対するアレルギー反応の既往歴はなく、舌下ニトログリセリンおよびリンパ節遮断薬の投与に対する禁忌はありません. すべての CCTA スキャンは、心臓血管コンピュータ断層撮影法 (SCCT) ガイドラインに従って、レベル III ACC/ACR 認定の画像処理専門知識を持つ心臓専門医によって分析されます。 スキャンは、SCCT ガイドラインに従って実行されます。 高ピッチ、単一心拍動画像取得機能を備えた 128 スライス デュアル ソース スキャナー (Somatom Definition Flash CT®、Siemens、Erlagen、Germany) を利用して研究が行われます。 CAC スキャンは、最初に 120 keV の標準管電圧と 3 mm スライス取得で行われ、すべてのスキャンで管電流の CareDose® 変調が有効になります。 CT 技術者は、CCTA 取得に進む前に、CAC スコアが 400 以上のオンコール CT イメージング スペシャリストに連絡する責任があります。 CCTA への継続は、CT イメージング専門家の裁量に委ねられます。 管電圧と画像取得プロトコルは、CT 技術者がオンコールの心臓 CT イメージング専門家と相談して、付録 3 に示すフローシートに従って選択します。120keV の管電圧は、BMI > 30 には使用され、 BMI≦30。 管電流の CareDose® 変調は、すべてのスキャンで有効になります。 結節遮断薬による前治療は次のとおりです。HR < 70 bpm および収縮期血圧 (SBP) > 100 mm Hg の場合は 50 mg を経口投与し、HR > 70 bpm および SBP > 100 mm Hg の場合は 100 mg を経口投与します。結節遮断薬は、評価時にHR < 50 bpmまたはSBP < 100 mm Hgの患者に保持されます。 追加の結節遮断薬は、心臓画像専門医の裁量で初回投与後に投与されます。 SBP > 90 mm Hg で、過去 72 時間にホスホジエステラーゼ阻害剤の使用歴のないすべての被験者は、ニトログリセリン スプレー 0.4 ～ 0.8 を受け取りました。 mg スキャン取得の 2 分以内。 高音、前向き、ECG トリガー ヘリカル スキャンは、心拍数 (HR) < 60 bpm および HR 変動 < 5 ビート、または HR < 60 bpm で、画像処理専門家の裁量で実行されます。 残りのスキャンは、10 ～ 20% のパディング (R-R 間隔の 40 ～ 80%) を使用して 70% フェーズを中心とする前向き ECG トリガー取得を使用して実行されます。 Visapaque® 静脈内 (IV) 造影剤がすべてのスキャンに使用されます。 IV 造影剤 75mL、続いて生理食塩水と混合した 50% 造影剤 40mL を 5 mL/秒の流速で通常の生理食塩水で追跡するという 3 相性の注入プロトコルを、IV 造影剤の総量 105 ～ 125 ですべてのスキャンに使用します。ミリリットル。 BMI が 30 を超える患者の場合、造影剤の流量は 6 ml/秒に増加します。 CCTA による冠動脈狭窄は、解釈のための SCCT ガイドラインに従って 18 セグメント モデルを使用して、患者ごとおよび血管ごとに決定されます。 主要な心外膜冠動脈（左主幹、左前下行枝、左回旋枝、および右冠動脈）は、閉塞性CAD（> 50％狭窄）、非閉塞性CAD（≤50％狭窄）として定義されるCADの重症度に応じて等級付けされます。 、またはCADなし（血管造影による疾患の証拠がない血管）、それぞれ。 後下行枝は、その起源に応じて、左回旋枝群または右冠動脈群に含まれます。 被験者には、CCTA および CAC スキャンを拒否するオプションがあります。 最近の以前のCCTA（過去12か月以内）で定義されたCADが既知の被験者はCCTAを受けませんが、CADの履歴および/または以前のCCTAの結果は分析に含まれます。
2. 経胸壁心エコー検査（TTE）：経皮的肝生検の選択基準を満たし、フェーズIIに同意したすべての被験者は、ドップラー技術を使用した2Dおよび3D経胸壁心エコー検査（TTE）を使用して測定された心血管拡張期パフォーマンスの評価を受けます。 TTE は、患者の都合に合わせて、予定された外来の時間帯に実施されます。
3. EndoPAT: 肝生検の資格があり、EndoPAT 2000® を使用して第 II 相に同意した被験者の内皮機能を測定します。 EndoPAT 2000® は、デジタルパルス振幅眼圧計を使用しています。 EndoPAT デバイスは、遠位指の表面に均一な圧力を加える空気式プレチスモグラフを備えています。 テスト全体を通して、デバイスの膨張圧力は、拡張期血圧より 10 mmHg 低いか、または 70 mmHg のいずれか低い方に設定されます。 ベースラインのパルス振幅測定を 5 分間行います。 次いで、患者の前腕に配置された空気圧カフを膨張させることによって、動脈の流れが一時的に中断される。 カフは、200 mmHg または 60 mmHg と収縮期血圧のどちらか高い方まで膨張します。 パルス振幅は、閉塞フェーズ中に 5 分間記録されます。 次いで、血圧カフを収縮させ、試験後の測定値をさらに 5 分間記録します。 試験前後のパルス振幅を比較して、反応性充血の程度を評価します。

-冠動脈カルシウム、内皮機能障害、拡張機能障害、および/または最大狭窄を伴うCCTAでの非石灰化アテローム性動脈硬化症の存在の証拠があることが判明した被験者 <50% 心臓血管のリスクと積極的な医療およびライフスタイルのリスクの評価のために心臓病クリニックに紹介されます要因の修正。 狭窄が 50% 以上の患者も、心臓病クリニックに紹介され、治療担当医師の裁量で追加の虚血検査の必要性についてさらに評価されます。