Utbredelsen av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) hos voksne (PREV)

I denne prospektive studien vil voksne pasienter i alderen 18-80 år, rutinemessig sett på Brooke Army Medical Center Gastroenterology-klinikker, være kvalifisert for påmelding. Omtrent 950 voksne pasienter vil bli registrert. I fase I vil prevalensen av NAFLD og NASH bli bestemt, ikke-invasive bildeteknikker for diagnostisering av NAFLD og NASH vil bli utforsket, og forholdet mellom kolonpolypper og NAFLD vil bli evaluert. Fase II vil bli tilbudt deltakere som er kvalifisert for en leverbiopsi. I fase II vil prevalensen og alvorlighetsgraden av CAD, endoteldysfunksjon og diastolisk dysfunksjon i populasjonen av personer med NAFLD bli bestemt.

Fase I:

Etter å ha innhentet informert samtykke og bekreftet at forsøkspersonen har oppfylt inklusjons- og eksklusjonskriteriene for studien, vil studien bruke et spørreskjema som skal fylles ut av forsøkspersonen. Dette spørreskjemaet vil inkludere data som rase og etnisk gruppe, tidligere medisinsk historie, nåværende medisiner, etc. Personen vil deretter få rutinemessige laboratorier (leverfunksjonstester, fastende insulin, glukose og en graviditetstest for alle kvinnelige forsøkspersoner), FibroScan® og MRE/MR for å vurdere tilstedeværelse eller fravær av leversteatose, betennelse, fibrose, jern kvantifisering og diameter og luminale egenskaper ved abdominal aorta. Pasienter vil bli kalt av PI eller en AI for å returnere til klinikken for ytterligere studieprosedyrer for å inkludere en kjerneleverbiopsi hvis de er identifisert å ha ett eller flere av følgende:

• større eller lik 5 % steatose på MR eller
• leverstivhet større enn 7 kPa på Fibroscan®, eller
• bevis på fibrose på MRE eller
• LIF-score på 2,0 eller høyere

PI/AI vil gi forsøkspersonen beskjed om at han/hun kvalifiserer for ytterligere diagnostisk testing som en del av forsøket, og vil diskutere testresultater med dem i detalj.

FibroScan-undersøkelse vil bli utført for å vurdere leverstivhet i henhold til produsentens anbefaling og i henhold til enhetens FDA-godkjenning. Enheten er utstyrt med to prober (M og XL) dedikert til forskjellig morfologi og opererer på forskjellige måledybder. M-sonden opererer mellom 25 og 65 mm under hudoverflaten og XL-sonden opererer mellom 35 og 75 mm. Enhetens programvare anbefaler automatisk hvilken sonde som er mest hensiktsmessig under undersøkelse basert på sanntidsvurderingen av avstanden mellom hud og leverkapsel (automatisk probevalgverktøy). FibroScan som brukes i denne studien vil være utstyrt med en programvare som tillater, i tillegg til leverstivhet, måling av Controlled Attenuation Parameter (CAP) som er relatert til leversteatose med en annen algoritme. Denne ekstra programvarefunksjonen er FDA-godkjent. Operatører vil bli opplært og sertifisert av produsenten eller dens lokale representant. Anbefalingen fra verktøyet for automatisk probevalg vil bli fulgt. Minst ti gyldige målinger bør oppnås. Avidentifiserte innsamlingsfiler vil bli gjennomgått av enhetens produsent (Echosens) for å bekrefte operatørens valg av måledybder og til slutt endre dem samt analysere de ekstra ultralydsignalene.

I tillegg til Fibroscan, vil en andre ikke-invasiv bildebehandlingsteknikk, MRE/MRI Liver MultiScan for å oppdage steatose, betennelse og leverfibrose eller stivhet bli utført. Disse dataene vil bli brukt til å korrelere med tilstedeværelsen av NAFLD/NASH. MRI-Liver MultiScan er en etter-MR-behandlingsprogramvare. Det innebærer en spesialisert magnetisk resonanstomografi (MRI) teknikk/sekvenser som måler fett, jern og fibrose i leveren ved hjelp av T1-kartlegging. Prosedyren har ikke behov for intravenøs kontrast. LiverMultiScan er for tiden godkjent av FDA for bruk med Siemens 3T MR med E11-programvare. Denne MR-modellen brukes imidlertid ikke ved BAMC. Derfor vil bruken av LMS lokalt utføres under et IDE-unntak for diagnostiske enheter (21 CFR 812.2(c))(3). LMS-programvaren vil ikke bli brukt til å diagnostisere pasienter klinisk. Snarere vil data samles inn og analyseres av nettstedet og produsenten (Perspectum) med visshet om at MR ikke utføres i henhold til LMS-merking.

BAMC Radiology vil jobbe i samarbeid med Perspectum for å fullføre etterbehandlingsgjennomgangen av MR-bildedataene for å korrelere med tilstedeværelsen av NAFLD/NASH. AI-er fra BAMC Radiology Department vil avidentifisere bildedataene (fjerne alle PHI), laste på en sikker server og få Perspectum Diagnostics til å fullføre tolkningene etter behandling.

MR-elastografiskanningen vil bli utført i forbindelse med MR-skanningen og etterbehandles av AI-er i BAMC-radiologiavdelingen. I tillegg vil AI-er i BAMC-radiologiavdelingen gjennomføre en sikkerhetsavlesning av alle skanninger. Resultatene av MRE og sikkerhetsavlesningen vil bli plassert i forsøkspersonens elektroniske journal.

Deltakere som kvalifiserer for en kjerneleverbiopsi basert på resultatene fra FibroScan og MRE/MRI LiverMultiScan, vil bli bedt om å gå tilbake til prøvetaking for ytterligere blodarbeid før leverbiopsien. Dette vil bestå av en fullstendig blodtelling (CBC), koagulasjonspanel, fastende lipidpanel, GGT, vitamin D-nivå, nyrefunksjonspanel, ferritin, hemoglobin A1C og kronisk hepatittpanel.

Forsøkspersonene vil deretter gjennomgå en perkutan leverbiopsi for å etablere diagnosen NASH. Dette vil skje i Gastroenterology Clinic ved Brooke Army Medical Center. Levervevet vil bli sendt til BAMC Patology Department for evaluering av en AI, en erfaren hepatopatolog. Patologiresultatene vil bli brukt til å identifisere personer som har den mer alvorlige formen for NAFLD, NASH. Patologen vil gi en overordnet diagnostisk tolkning basert på kriteriene rapportert av Brunt et al. og av NAFLD Activity Score (NAS). I henhold til dette skåringssystemet måles graden av steatose og inflammatorisk aktivitet ved hjelp av en null til åtte skala (steatose=0-3; lobulær betennelse=0-3; ballongdannelse=0-2). NAS er den uvektede summen av steatose, lobulær betennelse og hepatocellulær ballongscore. Stadiet av fibrose vil bli vurdert ved å bruke en null til fire skala (0=ingen fibrose; 1=mild/moderat sone tre perisinusoidal fibrose, eller kun portal/periportal fibrose; 2= perisinusoidal og portal/periportal fibrose; 3= brodannende fibrose; 4 = skrumplever). I tillegg, på tidspunktet for leverbiopsi, vil 4 ekstra ufargede objektglass bli klargjort for morfometrianalyse av Echosens. Den histologiske leverdiagnosen vil bli etablert av en erfaren patolog som er blindet for de kliniske egenskapene til forsøkspersonene, radiografiske studier og serumbiomarkørene. Den eksterne ekspertpatologen vil bruke samme skåringssystem som den lokale patologen. Hvis det er uoverensstemmelse mellom de to patologiresultatene for et emne, vil den endelige avgjørelsen bli tatt av den lokale BAMC-patologen. Et tillegg vil bli lagt inn i den elektroniske journalen av BAMC-patologen. Forsøkspersonen vil bli informert om endring og dokumentasjon av den nye diagnosen og eventuelle videre behandlinger vil bli gjort i AHLTA.

Echosens vil bruke leverbiopsiobjektglassene til å korrelere FibroMeter™ NAFLD/VCTE-testen med leverfibrose og tilstedeværelsen av NAFLD og NASH. FibroMeter™ er en ikke-invasiv diagnostisk test som evaluerer nivået av fibrose i leveren ved hjelp av pasientens kliniske data (alder og vekt) og et proprietært utvalg av standard kliniske laboratorieresultater inkludert blodplater, AST, ALT, ferritin, glukose og Alpha-2 - Makroglobulinnivåer. Resultatene av disse lokalt kjørte testene vil bli lagt inn på Echosens FibroMeter-nettstedet for FibroMeter NAFLD/VCTE-beregning. Denne testen er godkjent i Europa og gir midler for påvisning av signifikant fibrose, påvisning av cirrhose (screening for esophageal varices og hepatocellulært karsinom) og et kvantitativt estimat av fibrose-stadie, og gir derved mulighet for seriell overvåking av fibrose i mistenkte tilfeller. FibroMeter-testresultatet vil deretter bli brukt av Echosens for å korrelere med morfometrianalysen. Alle resultater er identifisert med kun emnestudienummeret. Resultater fra FibroMeter-testen vil ikke bli brukt til å støtte en markedsføringsapplikasjon fra FDA. I tillegg vil ikke resultatene av FibroMeter bli brukt klinisk eller for å bestemme ytelsen til noen etterfølgende forskningsprosedyre. Resultatene vil ikke bli plassert i forsøkspersonens journal.

Ytterligere 5 ml fullblod og 5 ml serum vil bli samlet inn og lagret av en forskningskoordinator, sykepleier, forskningsassistent eller etterforsker for analyse av spesifikke biomarkører som inkluderer Hyaluronsyre, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, Alpha-2-makroglobulin og et panel med 46 fettsyrer under leverbiopsiavtalen. Flebotomi vil bli utført i Hepatology Research. Det lagrede serumet vil bli oppbevart i BAMC Gastroenterology Clinic i en -80 graders fryser og batch sendt til et eksternt laboratorium med jevne mellomrom for analyse. Prøver vil bli identifisert med en utpekt forskningskode som kun er tilgjengelig for det lokale studieteamet, og fjerner dermed eventuelle personlige identifikatorer på prøvene før forsendelse til et eksternt laboratorium.

For å imøtekomme mål 3 vil forsøkspersoner som er registrert i studien som har gjennomgått eller vil gjennomgå koloskopi under studiedeltakelsen som en del av deres rutinemessige kliniske behandling, få sine AHLTA/CHCS-poster gjennomgått, og de med kolonpolypper eller kolonmasser vil bli evaluert mot deres funn fra bildediagnostikk. Korrelasjonen mellom antall/alvorlighetsgrad av kolonpolypper og tilstedeværelsen av NAFLD vil bli konstatert.

Emner som kvalifiserer for en leverbiopsi vil bli henvist til studieteamets medlemmer i kardiologisk klinikk med mulighet for å melde seg inn i fase II av protokollen.

Fase II:

Fase II vil bestå av tre kardiologiske prosedyrer.

1. Koronar CT-angiografi: Alle forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriteriene for en perkutan leverbiopsi, samtykker til fase II og har ikke kjent CAD definert som tidligere perkutan koronar intervensjon (PCI) eller koronararterie-bypassgraft (CABG) eller ikke har gjennomgått CCTA i løpet av de siste 12 månedene, vil gjennomgå en CCTA med CAC-score. Personer som gjennomgår denne delen av analysen vil trenge et nyrefunksjonspanel innen 30 dager etter skanningsdatoen med en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ved Cockcroft-Gault-ligningen, ingen tidligere historie med allergisk reaksjon på intravenøs CT-kontrast, og ingen kontraindikasjoner for administrering av sublingualt nitroglyserin og nodalblokkerende midler. Alle CCTA-skanninger vil bli analysert av en kardiolog med nivå III ACC/ACR-sertifisert bildebehandlingsekspertise i samsvar med retningslinjene fra Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT). Skanninger vil bli utført i henhold til SCCTs retningslinjer. Studier vil bli oppnådd ved å bruke en 128-slice dual source skanner med høy tonehøyde, enkelt hjerteslag bildeopptaksmuligheter (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Tyskland). CAC-skanning vil først finne sted ved en standard rørspenning på 120 keV og 3 mm skiveopptak og CareDose®-modulasjon av rørstrøm aktivert for alle skanninger. CT-teknolog vil være ansvarlig for å kontakte den vaktværende CT-bildespesialisten for CAC-score ≥400 før du fortsetter til CCTA-anskaffelse. Fortsettelse til CCTA vil skje etter CT-bildespesialisten. Rørspenning og bildeopptaksprotokollering vil bli valgt av CT-teknologen i samråd med den tilkallende hjerte-CT-bildespesialisten i henhold til flytskjemaet avbildet i vedlegg 3. Rørspenning på 120 keV vil bli brukt for BMI > 30 og senket til 100 keV for BMI ≤ 30. CareDose®-modulasjon av rørstrøm vil være aktivert for alle skanninger. Forbehandling med knuteblokkerende midler vil være som følger: for HR < 70 bpm og systolisk blodtrykk (SBP) vil > 100 mm Hg gis 50 mg oralt, for HR > 70 bpm og SBP > 100 mm Hg gis 100 mg oralt, og Nodalblokker vil bli holdt for pasienter med HR < 50 bpm eller SBP < 100 mm Hg på tidspunktet for evalueringen. Ytterligere nodalblokker vil bli administrert etter innledende dosering etter vurdering av billeddiagnostisk spesialist. Alle forsøkspersoner med SBP > 90 mm Hg og uten en historie med bruk av fosfodiesterasehemmere i de foregående 72 timene fikk nitroglyserinspray 0,4-0,8 mg innen 2 minutter etter skanning. Høyfrekvent, prospektiv, EKG-utløst spiralskanning vil bli utført med hjertefrekvens (HR) < 60 bpm og HR-variabilitet < 5 slag eller med HR < 60 bpm etter vurdering av bildespesialisten. De resterende skanningene vil bli utført ved bruk av prospektiv, EKG-utløsende innsamling sentrert ved 70 %-fase med mellom 10–20 % polstring (40–80 % av R-R-intervallet). Visapaque® intravenøs (IV) kontrast vil bli brukt for alle skanninger. En trifasisk injeksjonsprotokoll bestående av 75 ml IV-kontrast etterfulgt av 40 ml 50 % kontrast blandet med normalt saltvann jaget med normalt saltvann med en strømningshastighet på 5 ml/sekund vil bli brukt for alle skanninger med totalt IV-kontrastvolum på 105-125 ml. Kontraststrømningshastigheter vil økes til 6 ml/sekund for pasienter med BMI > 30. Koronararteriestenose ved CCTA vil bli bestemt på en per-pasient og per kar basis ved å bruke en 18 segment modell i samsvar med SCCT retningslinjer for tolkning. De store epikardiale koronararteriene (venstre hoved, venstre fremre nedadgående, venstre sirkumfleks og høyre koronararterier) vil bli gradert for alvorlighetsgrad av CAD, definert som obstruktiv CAD (>50 % stenose), ikke-obstruktiv CAD (≤50 % stenose) , eller ingen CAD (kar fri for angiografiske tegn på sykdom), henholdsvis. Den bakre nedadgående arterien vil bli inkludert i venstre circumflex eller høyre koronararterie avhengig av opprinnelsen. Emnet vil ha muligheten til å avslå CCTA- og CAC-skanningen. Personer med kjent CAD som definert på nylig tidligere CCTA (i løpet av de siste 12 månedene) vil ikke gjennomgå CCTA, men deres CAD-historikk og/eller tidligere CCTA-resultater vil bli inkludert i analysen.
2. Transthorax ekkokardiografi (TTE): Alle forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriterier for en perkutan leverbiopsi og samtykker til fase II vil gjennomgå en vurdering av kardiovaskulær diastolisk ytelse målt ved hjelp av 2D og 3D transthorax ekkokardiografi (TTE) med Doppler-teknologi. TTE vil bli utført i løpet av en planlagt poliklinisk tidsluke når det passer for pasienten.
3. EndoPAT: Endotelfunksjonen vil bli målt hos personer som kvalifiserer for leverbiopsi og samtykker til fase II ved bruk av EndoPAT 2000®. Alt vil bli gjort for å gjennomføre EndoPat-testen samme dag som CCTA for enkelhets skyld. EndoPAT 2000® bruker digital pulsamplitude tonometri. EndoPAT-enheten består av en pneumatisk pletysmograf som påfører jevnt trykk på overflaten av den distale fingeren. Gjennom hele testen vil inflasjonstrykket til enheten settes til 10 mmHg under det diastoliske blodtrykket eller 70 mmHg, avhengig av hva som er lavere. Baseline pulsamplitudemålinger vil bli tatt i 5 minutter. Arteriell strømning vil da bli forbigående avbrutt ved å blåse opp en pneumatisk mansjett plassert på pasientens underarm. Mansjetten blåses opp til 200 mmHg eller 60 mmHg pluss det systoliske blodtrykket, avhengig av hva som er høyere. Pulsamplituden vil bli registrert i 5 minutter under okklusjonsfasen. Blodtrykksmansjetten tømmes deretter og målinger etter test registreres i ytterligere 5 minutter. Pulsamplituder før og etter test sammenlignes for å vurdere graden av reaktiv hyperemi.

Personer funnet å ha tegn på koronararteriekalsium, endotel dysfunksjon, diastolisk dysfunksjon og/eller tilstedeværelse av ikke-kalsifisk aterosklerose på CCTA med maksimal stenose < 50 % vil bli henvist til kardiologisk klinikk for vurdering av kardiovaskulær risiko og aggressiv medisinsk risiko og livsstilsrisiko. faktor modifikasjon. Pasienter med stenose ≥ 50 % vil også bli henvist til kardiologisk klinikk for å bli vurdert videre for behov for ytterligere iskemisk testing etter behandlende leges skjønn.