La prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) en adultos (PREV)

En este estudio prospectivo, los pacientes adultos con edades comprendidas entre los 18 y los 80 años, atendidos de forma rutinaria en las clínicas de gastroenterología del Brooke Army Medical Center, serán elegibles para la inscripción. Se inscribirán aproximadamente 950 pacientes adultos. En la fase I se determinará la prevalencia de NAFLD y NASH, se explorarán técnicas de imagen no invasivas para el diagnóstico de NAFLD y NASH y se evaluará la relación entre pólipos de colon y NAFLD. La Fase II se ofrecerá a los participantes que calificaron para una biopsia de hígado. En la fase II se determinará la prevalencia y la gravedad de la EAC, la disfunción endotelial y la disfunción diastólica en la población de sujetos con NAFLD.

Fase I:

Después de obtener el consentimiento informado y confirmar que el sujeto ha cumplido con los criterios de inclusión y exclusión para el estudio, el estudio empleará un cuestionario que deberá completar el sujeto. Este cuestionario incluirá datos como raza y grupo étnico, antecedentes médicos, medicamentos actuales, etc. Luego, se realizarán análisis de laboratorio de rutina (pruebas de función hepática, insulina en ayunas, glucosa y una prueba de embarazo para todas las mujeres), FibroScan® y MRE/MRI para evaluar la presencia o ausencia de esteatosis hepática, inflamación, fibrosis, hierro cuantificación y diámetro y características luminales de la aorta abdominal. El PI o un AI llamarán a los sujetos para que regresen a la clínica para procedimientos de estudio adicionales que incluyan una biopsia hepática central si se identifica que tienen uno o más de los siguientes:

• esteatosis mayor o igual al 5% en resonancia magnética o
• rigidez hepática superior a 7 kPa en Fibroscan®, o
• evidencia de fibrosis en MRE o
• Puntuación LIF de 2.0 o superior

El PI/AI le informará al sujeto que califica para más pruebas de diagnóstico como parte del ensayo y discutirá los resultados de las pruebas con ellos en detalle.

Se realizará un examen FibroScan para evaluar la rigidez del hígado de acuerdo con la recomendación del fabricante y de acuerdo con la autorización de la FDA del dispositivo. El dispositivo está equipado con dos sondas (M y XL) dedicadas a diferentes morfologías y que funcionan a diferentes profundidades de medición. La sonda M opera entre 25 y 65 mm por debajo de la superficie de la piel y la sonda XL opera entre 35 y 75 mm. El software del dispositivo recomienda automáticamente qué sonda es la más adecuada durante el examen en función de la evaluación en tiempo real de la distancia entre la piel y la cápsula hepática (herramienta de selección automática de sonda). El FibroScan utilizado en este estudio estará equipado con un software que permitirá, además de la rigidez hepática, la medición del Parámetro de Atenuación Controlada (CAP) que está relacionado con la esteatosis hepática con diferentes algoritmos. Esta función de software adicional está aprobada por la FDA. Los operadores serán capacitados y certificados por el fabricante o su representante local. Se seguirá la recomendación de la herramienta Selección automática de sonda. Deben obtenerse al menos diez mediciones válidas. Los archivos de adquisición no identificados serán revisados ​​por el fabricante del dispositivo (Echosens) para confirmar la elección del operador de las profundidades de medición y, finalmente, cambiarlas y analizar las señales ultrasónicas adicionales.

Además del Fibroscan, se llevará a cabo una segunda técnica de imagen no invasiva, MRE/MRI Liver MultiScan para detectar esteatosis, inflamación y fibrosis o rigidez del hígado. Estos datos se utilizarán para correlacionar con la presencia de NAFLD/NASH. MRI-Liver MultiScan es un software de procesamiento posterior a la resonancia magnética. Se trata de una técnica/secuencias especializadas de imágenes por resonancia magnética (IRM) que miden la grasa, el hierro y la fibrosis en el hígado mediante el mapeo T1. El procedimiento no necesita contraste intravenoso. LiverMultiScan está actualmente aprobado por la FDA para su uso con Siemens 3T MRI con software E11. Sin embargo, este modelo de resonancia magnética no se está utilizando en BAMC. Por lo tanto, el uso de LMS localmente se realizará bajo una exención IDE para dispositivos de diagnóstico (21 CFR 812.2(c))(3). El software LMS no se utilizará para diagnosticar clínicamente a los sujetos. Más bien, los datos serán recopilados y analizados por el sitio y el fabricante (Perspectum) con el conocimiento de que la resonancia magnética no se realiza de acuerdo con la etiqueta LMS.

BAMC Radiology trabajará en colaboración con Perspectum para completar la revisión posterior al procesamiento de los datos de imágenes de resonancia magnética para correlacionarlos con la presencia de NAFLD/NASH. Los AI del Departamento de Radiología de BAMC anularán la identificación de los datos de la imagen (eliminarán toda la PHI), los cargarán en un servidor seguro y harán que Perspectum Diagnostics complete las interpretaciones posteriores al procesamiento.

La exploración de elastografía por RM se realizará junto con la exploración por resonancia magnética y será posprocesada por IA dentro del Departamento de Radiología de BAMC. Además, los AI del Departamento de Radiología de BAMC realizarán una lectura de seguridad de todos los escaneos. Los resultados de la MRE y la lectura de seguridad se colocarán en el registro médico electrónico del sujeto.

A los participantes que califiquen para una biopsia hepática central según los resultados de FibroScan y MRE/MRI LiverMultiScan se les pedirá que regresen a la recolección de muestras para análisis de sangre adicionales antes de la biopsia hepática. Este consistirá en un hemograma completo (CBC), panel de coagulación, panel de lípidos en ayunas, GGT, nivel de vitamina D, panel de función renal, ferritina, hemoglobina A1C y panel de hepatitis crónica.

Luego, los sujetos se someterán a una biopsia hepática percutánea para establecer el diagnóstico de EHNA. Esto ocurrirá en la Clínica de Gastroenterología del Brooke Army Medical Center. El tejido hepático se enviará al Departamento de Patología de BAMC para que lo evalúe un AI, un hepatopatólogo experimentado. Los resultados de la patología se utilizarán para identificar sujetos que tengan la forma más grave de NAFLD, NASH. El patólogo proporcionará una interpretación diagnóstica general basada en los criterios informados por Brunt et al. y por la puntuación de actividad NAFLD (NAS). De acuerdo con este sistema de puntuación, el grado de esteatosis y actividad inflamatoria se mide utilizando una escala de cero a ocho (esteatosis = 0-3; inflamación lobulillar = 0-3; balonización = 0-2). El NAS es la suma no ponderada de las puntuaciones de esteatosis, inflamación lobulillar y balonización hepatocelular. El estadio de fibrosis se evaluará utilizando una escala de cero a cuatro (0 = sin fibrosis; 1 = fibrosis perisinusoidal de zona tres leve/moderada, o solo fibrosis portal/periportal; 2 = fibrosis perisinusoidal y portal/periportal; 3 = fibrosis en puente; 4= cirrosis). Además, en el momento de la biopsia hepática, Echosens preparará 4 portaobjetos adicionales sin teñir para el análisis morfométrico. El diagnóstico histológico hepático lo establecerá un patólogo experimentado que desconozca las características clínicas de los sujetos, los estudios radiográficos y los biomarcadores séricos. El patólogo experto externo utilizará el mismo sistema de puntuación que el patólogo local. Si hay una discrepancia entre los dos resultados de patología para un sujeto, la determinación final la tomará el patólogo local de BAMC. El patólogo de BAMC colocará un apéndice en el registro médico electrónico. El sujeto será informado del cambio y la documentación del nuevo diagnóstico y cualquier tratamiento adicional se realizará en AHLTA.

Echosens utilizará los portaobjetos de biopsia hepática para correlacionar la prueba FibroMeter™ NAFLD/VCTE con la fibrosis hepática y la presencia de NAFLD y NASH. FibroMeter™ es una prueba de diagnóstico no invasiva que evalúa el nivel de fibrosis en el hígado utilizando datos clínicos del paciente (edad y peso) y una selección patentada de resultados de laboratorio clínico estándar que incluyen plaquetas, AST, ALT, ferritina, glucosa y alfa-2. -niveles de macroglobulina. Los resultados de estas pruebas realizadas localmente se ingresarán en el sitio web de Echosens FibroMeter para el cálculo de FibroMeter NAFLD/VCTE. Esta prueba está aprobada en Europa y proporciona medios para la detección de fibrosis significativa, la detección de cirrosis (detección de várices esofágicas y carcinoma hepatocelular) y una estimación cuantitativa de la estadificación de la fibrosis, lo que brinda la oportunidad de monitorear en serie la fibrosis en casos sospechosos. El resultado de la prueba del FibroMeter será utilizado por Echosens para correlacionarlo con el análisis de morfometría. Todos los resultados se identifican únicamente con el número de estudio del sujeto. Los resultados de la prueba FibroMeter no se utilizarán para respaldar una solicitud de comercialización de la FDA. Además, los resultados del FibroMeter no se utilizarán clínicamente ni para determinar el rendimiento de ningún procedimiento de investigación posterior. Los resultados no se colocarán en los registros médicos del sujeto.

Un coordinador de investigación, enfermera, asistente de investigación o investigador recolectará y almacenará 5 ml adicionales de sangre completa y 5 ml de suero para el análisis de biomarcadores específicos que incluyen ácido hialurónico, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, Alfa-2-macroglobulina y un panel de 46 ácidos grasos durante la cita de biopsia hepática. Las flebotomías se realizarán en Investigación en Hepatología. El suero almacenado se mantendrá en la Clínica de Gastroenterología BAMC en un congelador de -80 grados y el lote se enviará periódicamente a un laboratorio externo para su análisis. Los especímenes se identificarán mediante un código de investigación designado que solo estará disponible para el equipo de estudio local, eliminando así cualquier identificador personal en los especímenes antes de enviarlos a un laboratorio externo.

Para abordar el objetivo 3, se revisarán los registros de AHLTA/CHCS de los sujetos inscritos en el estudio que se hayan sometido o se vayan a someter a una colonoscopia durante la participación en el estudio como parte de su atención clínica de rutina y aquellos con pólipos o masas en el colon serán evaluados contra su Hallazgos del estudio de imagen. Se determinará la correlación entre el número/gravedad de los pólipos en el colon y la presencia de NAFLD.

Los sujetos que califiquen para una biopsia de hígado serán derivados a los miembros del equipo del estudio en la clínica de Cardiología con la opción de inscribirse en la Fase II del protocolo.

Fase II:

La fase II constará de tres procedimientos de cardiología.

1. Angiografía por TC coronaria: todos los sujetos que cumplen los criterios de inclusión para una biopsia hepática percutánea, están autorizados para la fase II y no tienen CAD conocida definida como una intervención coronaria percutánea (PCI) previa o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o no se han sometido a CCTA dentro de los 12 meses anteriores, se someterá a un CCTA con puntaje CAC. Los sujetos que se sometan a esta parte del análisis necesitarán un panel de función renal dentro de los 30 días posteriores a la fecha de la exploración con una tasa de filtración glomerular (TFG) de ≥ 60 ml/min/1,73 m2 según la ecuación de Cockcroft-Gault, sin antecedentes de reacción alérgica al contraste de TC intravenoso y sin contraindicaciones para la administración de nitroglicerina sublingual y agentes bloqueantes ganglionares. Todas las tomografías CCTA serán analizadas por un cardiólogo con experiencia en imágenes certificada por ACC/ACR de nivel III de acuerdo con las pautas de la Sociedad de tomografía computarizada cardiovascular (SCCT). Los escaneos se realizarán de acuerdo con las pautas de SCCT. Los estudios se obtendrán utilizando un escáner de fuente dual de 128 cortes con capacidades de adquisición de imágenes de un solo latido del corazón de tono alto (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Alemania). El escaneo CAC ocurrirá primero con un voltaje de tubo estándar de 120 keV y adquisición de cortes de 3 mm y modulación CareDose® de la corriente del tubo habilitada para todos los escaneos. El tecnólogo de CT será responsable de comunicarse con el especialista en imágenes de CT de guardia para una puntuación de CAC ≥400 antes de proceder a la adquisición de CCTA. La continuación a la CCTA quedará a criterio del especialista en imágenes por TC. El tecnólogo de TC seleccionará el voltaje del tubo y el protocolo de adquisición de imágenes en consulta con el especialista en imágenes de TC cardiaco de guardia de acuerdo con el diagrama de flujo que se muestra en el Apéndice 3. Se usará un voltaje del tubo de 120 keV para un IMC > 30 y se IMC ≤ 30. La modulación CareDose® de la corriente del tubo estará habilitada para todos los escaneos. El pretratamiento con bloqueadores ganglionares será el siguiente: para FC < 70 lpm y presión arterial sistólica (PAS) > 100 mm Hg se administrarán 50 mg por vía oral, para FC > 70 lpm y PAS > 100 mm Hg se administrarán 100 mg por vía oral, y El bloqueador ganglionar se suspenderá en pacientes con FC < 50 lpm o PAS < 100 mm Hg en el momento de la evaluación. Se administrará un bloqueador ganglionar adicional después de la dosificación inicial a discreción del especialista en imágenes cardíacas. Todos los sujetos con PAS > 90 mm Hg y sin antecedentes de uso de inhibidores de la fosfodiesterasa en las 72 horas anteriores recibieron nitroglicerina en aerosol 0,4-0,8 mg dentro de los 2 minutos posteriores a la adquisición del escaneo. La exploración helicoidal activada por ECG, prospectiva y de tono alto se realizará con una frecuencia cardíaca (FC) < 60 lpm y una variabilidad de la FC < 5 latidos o con una FC < 60 lpm a discreción del especialista en imágenes. Las exploraciones restantes se realizarán utilizando una adquisición de activación de ECG prospectiva centrada en una fase del 70 % con un relleno de entre el 10 y el 20 % (40 y 80 % del intervalo R-R). Se utilizará el contraste intravenoso (IV) Visapaque® para todas las exploraciones. Se utilizará un protocolo de inyección trifásica que consta de 75 ml de contraste IV seguido de 40 ml de contraste al 50 % mezclado con solución salina normal seguido de solución salina normal a una velocidad de flujo de 5 ml/segundo para todas las exploraciones con un volumen de contraste IV total de 105-125 ml. Las tasas de flujo de contraste se incrementarán a 6 ml/segundo para pacientes con IMC > 30. La estenosis de la arteria coronaria por CCTA se determinará por paciente y por vaso utilizando un modelo de 18 segmentos de acuerdo con las pautas de interpretación SCCT. Las principales arterias coronarias epicárdicas (arterias principal izquierda, descendente anterior izquierda, circunfleja izquierda y coronaria derecha) se clasificarán según la gravedad de la EAC, definida como EAC obstructiva (>50 % de estenosis), EAC no obstructiva (≤50 % de estenosis) , o sin CAD (vasos libres de evidencia angiográfica de enfermedad), respectivamente. La arteria descendente posterior se incluirá en los grupos de arterias coronarias derechas o circunflejas izquierdas según su origen. El sujeto tendrá la opción de rechazar la exploración CCTA y CAC. Los sujetos con CAD conocida según se define en CCTA anterior reciente (dentro de los últimos 12 meses) no se someterán a CCTA, pero su historial de CAD y/o los resultados de CCTA anteriores se incluirán en el análisis.
2. Ecocardiografía transtorácica (ETT): todos los sujetos que cumplan los criterios de inclusión para una biopsia hepática percutánea y hayan dado su consentimiento para la fase II se someterán a una evaluación del rendimiento diastólico cardiovascular medido mediante ecocardiografía transtorácica (ETT) 2D y 3D con tecnología Doppler. El TTE se realizará durante un horario ambulatorio programado a conveniencia del paciente.
3. EndoPAT: la función endotelial se medirá en sujetos que reúnan los requisitos para la biopsia hepática y acepten la fase II utilizando EndoPAT 2000®. Se hará todo lo posible para realizar la prueba EndoPat el mismo día que la CCTA para conveniencia del sujeto. El EndoPAT 2000® utiliza tonometría de amplitud de pulso digital. El dispositivo EndoPAT consta de un pletismógrafo neumático que aplica una presión uniforme en la superficie del dedo distal. A lo largo de la prueba, la presión de inflado del dispositivo se establecerá en 10 mmHg por debajo de la presión arterial diastólica o en 70 mmHg, la que sea menor. Se tomarán medidas de amplitud de pulso de referencia durante 5 minutos. Luego, el flujo arterial se interrumpirá transitoriamente inflando un manguito neumático colocado en el antebrazo del paciente. El manguito se inflará a 200 mmHg o 60 mmHg más la presión arterial sistólica, la que sea mayor. La amplitud del pulso se registrará durante 5 minutos durante la fase de oclusión. Luego se desinfla el manguito de presión arterial y se registran las mediciones posteriores a la prueba durante 5 minutos adicionales. Las amplitudes de pulso antes y después de la prueba se comparan para evaluar el grado de hiperemia reactiva.

Los sujetos que tengan evidencia de calcio en la arteria coronaria, disfunción endotelial, disfunción diastólica y/o presencia de aterosclerosis no calcificada en CCTA con estenosis máxima < 50 % serán derivados a la clínica de cardiología para la evaluación del riesgo cardiovascular y el riesgo médico y de estilo de vida agresivo. modificación de factores. Los pacientes con estenosis ≥ 50 % también serán derivados a la clínica de cardiología para ser evaluados más a fondo por la necesidad de pruebas isquémicas adicionales a discreción del médico tratante.