De prevalentie van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) bij volwassenen (PREV)

In deze prospectieve studie komen volwassen patiënten in de leeftijd van 18-80, die routinematig worden gezien in de gastro-enterologische klinieken van het Brooke Army Medical Center, in aanmerking voor inschrijving. Ongeveer 950 volwassen patiënten zullen worden ingeschreven. In fase I zal de prevalentie van NAFLD en NASH worden bepaald, zullen niet-invasieve beeldvormende technieken voor de diagnose van NAFLD en NASH worden onderzocht en zal de relatie tussen colonpoliepen en NAFLD worden geëvalueerd. Fase II wordt aangeboden aan deelnemers die in aanmerking komen voor een leverbiopsie. In fase II zullen de prevalentie en ernst van CAD, endotheliale disfunctie en diastolische disfunctie binnen de populatie van proefpersonen met NAFLD worden bepaald.

Fase l:

Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming en bevestiging dat de proefpersoon aan de inclusie- en exclusiecriteria voor het onderzoek heeft voldaan, zal het onderzoek een vragenlijst gebruiken die door de proefpersoon moet worden ingevuld. Deze vragenlijst bevat gegevens zoals ras en etnische groep, medische geschiedenis in het verleden, huidige medicatie, enz. De proefpersoon zal dan routinelabs ondergaan (leverfunctietesten, nuchtere insuline, glucose en een zwangerschapstest voor alle vrouwelijke proefpersonen), FibroScan® en MRE/MRI uitgevoerd om de aanwezigheid of afwezigheid van hepatische steatose, ontsteking, fibrose, ijzer te beoordelen. kwantificering en diameter en luminale kenmerken van de abdominale aorta. Proefpersonen zullen door de PI of een AI worden opgeroepen om terug te keren naar de kliniek voor aanvullende onderzoeksprocedures, waaronder een kernleverbiopsie, als wordt vastgesteld dat ze een of meer van de volgende symptomen hebben:

• groter of gelijk aan 5% steatose op MRI of
• leverstijfheid groter dan 7 kPa op Fibroscan®, of
• bewijs van fibrose op MRE of
• LIF-score van 2,0 of hoger

De PI/AI laat de proefpersoon weten dat hij/zij in aanmerking komt voor nader diagnostisch onderzoek als onderdeel van het onderzoek en bespreekt de testresultaten in detail met hem/haar.

FibroScan-onderzoek zal worden uitgevoerd om de leverstijfheid te beoordelen volgens de aanbeveling van de fabrikant en in overeenstemming met de FDA-goedkeuring van het apparaat. Het apparaat is uitgerust met twee sondes (M en XL) speciaal voor verschillende morfologie en werkend op verschillende meetdiepten. De M-sonde werkt tussen 25 en 65 mm onder het huidoppervlak en de XL-sonde werkt tussen 35 en 75 mm. De software van het apparaat beveelt automatisch aan welke sonde het meest geschikt is tijdens het onderzoek op basis van de real-time beoordeling van de afstand tussen huid en levercapsule (automatisch hulpmiddel voor sondeselectie). De FibroScan die in deze studie wordt gebruikt, zal worden uitgerust met software die, naast leverstijfheid, de meting van de gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP) mogelijk maakt die gerelateerd is aan leversteatose met verschillende algoritmen. Deze extra softwarefunctie is door de FDA goedgekeurd. Operators worden opgeleid en gecertificeerd door de fabrikant of zijn lokale vertegenwoordiger. Aanbeveling van de tool voor automatische selectie van sondes wordt gevolgd. Er moeten ten minste tien geldige metingen worden verkregen. Geanonimiseerde acquisitiebestanden zullen worden beoordeeld door de fabrikant van het apparaat (Echosens) om de keuze van de operator voor de meetdiepten te bevestigen en deze uiteindelijk te wijzigen, evenals om de extra ultrasone signalen te analyseren.

Naast de Fibroscan, een tweede niet-invasieve beeldvormingstechniek, wordt de MRE/MRI Liver MultiScan voor het opsporen van steatose, ontsteking en leverfibrose of -stijfheid uitgevoerd. Deze gegevens zullen worden gebruikt om te correleren met de aanwezigheid van NAFLD/NASH. MRI-Liver MultiScan is software voor post-MRI-verwerking. Het omvat een gespecialiseerde techniek/sequenties voor magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die vet, ijzer en fibrose in de lever meten met behulp van T1-mapping. De procedure heeft geen behoefte aan intraveneus contrast. LiverMultiScan is momenteel goedgekeurd door de FDA voor gebruik met Siemens 3T MRI met E11-software. Dit MRI-model wordt echter niet gebruikt bij BAMC. Daarom wordt het gebruik van LMS lokaal uitgevoerd onder een IDE-vrijstelling voor diagnostische apparaten (21 CFR 812.2(c))(3). De LMS-software wordt niet gebruikt om proefpersonen klinisch te diagnosticeren. In plaats daarvan worden gegevens verzameld en geanalyseerd door de locatie en de fabrikant (Perspectum) in de wetenschap dat MRI niet wordt uitgevoerd in overeenstemming met LMS-labeling.

BAMC Radiology zal samenwerken met Perspectum om de nabewerking van de MRI-beeldgegevens te voltooien om te correleren met de aanwezigheid van NAFLD/NASH. De AI's van de afdeling Radiologie van BAMC de-identificeren de beeldgegevens (verwijderen alle PHI), laden op een beveiligde server en laten Perspectum Diagnostics de post-processing interpretaties voltooien.

De MR-elastografiescan wordt uitgevoerd in combinatie met de MRI-scan en nabewerkt door AI's binnen de afdeling Radiologie van BAMC. Daarnaast zullen AI's van de afdeling Radiologie van BAMC een veiligheidsuitlezing van alle scans uitvoeren. De resultaten van de MRE en de veiligheidsuitlezing worden in het elektronisch medisch dossier van de proefpersoon geplaatst.

Deelnemers die in aanmerking komen voor een kernleverbiopsie op basis van de resultaten van de FibroScan en MRE/MRI LiverMultiScan zullen worden gevraagd om voorafgaand aan de leverbiopsie terug te keren naar de monsterafname voor aanvullend bloedonderzoek. Dit zal bestaan ​​uit een compleet bloedbeeld (CBC), coagulatiepanel, nuchter lipidenpanel, GGT, vitamine D-spiegel, nierfunctiepanel, ferritine, hemoglobine A1C en chronisch hepatitispanel.

De proefpersonen ondergaan vervolgens een percutane leverbiopsie om de diagnose NASH vast te stellen. Dit zal gebeuren in de Gastroenterology Clinic in het Brooke Army Medical Center. Het leverweefsel zal worden ingediend bij de BAMC Pathologieafdeling voor evaluatie door een AI, een ervaren hepatopatholoog. De pathologieresultaten zullen worden gebruikt om proefpersonen te identificeren die de meer ernstige vorm van NAFLD, NASH, hebben. De patholoog zal een algemene diagnostische interpretatie geven op basis van de criteria gerapporteerd door Brunt et al. en door de NAFLD Activity Score (NAS). Volgens dit scoresysteem wordt de mate van steatose en ontstekingsactiviteit gemeten met behulp van een schaal van nul tot acht (steatose = 0-3; lobulaire ontsteking = 0-3; ballonvaren = 0-2). De NAS is de ongewogen som van steatose, lobulaire ontsteking en hepatocellulaire ballonvarenscores. Het stadium van fibrose wordt beoordeeld met behulp van een schaal van nul tot vier (0=geen fibrose; 1=milde/matige zone drie perisinusoïdale fibrose, of alleen portale/periportale fibrose; 2= perisinusoïdale en portale/periportale fibrose; 3= overbruggende fibrose; 4= cirrose). Bovendien zullen op het moment van leverbiopsie 4 extra ongekleurde objectglaasjes worden voorbereid voor morfometrische analyse door Echosens. De leverhistologische diagnose zal worden gesteld door een ervaren patholoog die blind is voor de klinische kenmerken van de proefpersonen, radiografische onderzoeken en de serumbiomarkers. De externe deskundige patholoog gebruikt hetzelfde scoresysteem als de lokale patholoog. Als er een discrepantie is tussen de twee pathologieresultaten voor een proefpersoon, wordt de uiteindelijke beslissing genomen door de lokale BAMC-patholoog. Een addendum wordt door de BAMC-patholoog in het elektronisch medisch dossier geplaatst. De proefpersoon wordt op de hoogte gebracht van de wijziging en documentatie van de nieuwe diagnose en eventuele verdere behandelingen zullen in AHLTA worden uitgevoerd.

Echosens zal de leverbiopsieglaasjes gebruiken om de FibroMeter™ NAFLD/VCTE-test te correleren met leverfibrose en de aanwezigheid van NAFLD en NASH. FibroMeter™ is een niet-invasieve diagnostische test die het niveau van fibrose in de lever evalueert met behulp van klinische patiëntgegevens (leeftijd en gewicht) en een eigen selectie van standaard klinische laboratoriumresultaten, waaronder bloedplaatjes, AST, ALT, ferritine, glucose en alfa-2 -macroglobuline niveaus. De resultaten van deze lokaal uitgevoerde tests worden ingevoerd op de Echosens FibroMeter-website voor FibroMeter NAFLD/VCTE-berekening. Deze test is goedgekeurd in Europa en biedt middelen voor de detectie van significante fibrose, detectie van cirrose (screening op slokdarmspataderen en hepatocellulair carcinoom) en een kwantitatieve schatting van de stadiëring van fibrose, waardoor de mogelijkheid wordt geboden voor seriële monitoring van fibrose in verdachte gevallen. Het resultaat van de FibroMeter-test wordt vervolgens door Echosens gebruikt om te correleren met de morfometrische analyse. Alle resultaten worden geïdentificeerd met alleen het onderwerponderzoeksnummer. Resultaten van de FibroMeter-test zullen niet worden gebruikt ter ondersteuning van een FDA-marketingaanvraag. Bovendien zullen de resultaten van de FibroMeter niet klinisch worden gebruikt, noch om de prestaties van eventuele latere onderzoeksprocedures te bepalen. De resultaten worden niet in het medisch dossier van de proefpersoon geplaatst.

Een extra 5 ml volbloed en 5 ml serum wordt verzameld en bewaard door een onderzoekscoördinator, verpleegkundige, onderzoeksassistent of onderzoeker voor analyse van specifieke biomarkers, waaronder hyaluronzuur, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, Alpha-2-macroglobuline en een panel van 46 vetzuren tijdens de afspraak voor leverbiopsie. Bij Hepatology Research worden aderlatingen uitgevoerd. Het opgeslagen serum wordt bewaard in de BAMC Gastroenterology Clinic in een vriezer van -80 graden en de batch wordt periodiek naar een extern laboratorium verzonden voor analyse. Specimens worden geïdentificeerd aan de hand van een speciale onderzoekscode die alleen beschikbaar is voor het lokale onderzoeksteam, waardoor alle persoonlijke identificatiegegevens op specimens worden verwijderd voordat ze naar een extern laboratorium worden verzonden.

Om doelstelling 3 te behalen, zullen de AHLTA/CHCS-dossiers van proefpersonen die deelnamen aan het onderzoek en die colonoscopie hebben ondergaan of zullen ondergaan tijdens hun deelname aan het onderzoek als onderdeel van hun routinematige klinische zorg, worden beoordeeld en degenen met karteldarmpoliepen of kartelmassa's zullen worden beoordeeld aan de hand van hun bevindingen van beeldvormend onderzoek. De correlatie tussen het aantal colonpoliepen/-ernst en de aanwezigheid van NAFLD zal worden vastgesteld.

Proefpersonen die in aanmerking komen voor een leverbiopsie zullen worden doorverwezen naar de leden van het onderzoeksteam in de cardiologiekliniek met de optie om deel te nemen aan fase II van het protocol.

Fase II:

Fase II zal bestaan ​​uit drie cardiologische procedures.

1. Coronaire CT-angiografie: Alle proefpersonen die voldoen aan de inclusiecriteria voor een percutane leverbiopsie, zijn ingestemd met fase II en hebben geen bekende CAD gedefinieerd als eerdere percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire bypass-transplantaat (CABG) of hebben geen CCTA ondergaan binnen de afgelopen 12 maanden een CCTA met CAC-score ondergaan. Proefpersonen die dit deel van de analyse ondergaan, hebben binnen 30 dagen na de scandatum een ​​nierfunctiepanel nodig met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van ≥ 60 ml/min/1,73 m2 volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking, geen voorgeschiedenis van een allergische reactie op intraveneus CT-contrastmiddel en geen contra-indicaties voor toediening van sublinguale nitroglycerine en nodale blokkers. Alle CCTA-scans worden geanalyseerd door een cardioloog met niveau III ACC/ACR-gecertificeerde beeldvormingsexpertise in overeenstemming met de richtlijnen van de Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT). Scans worden uitgevoerd volgens de SCCT-richtlijnen. Studies zullen worden verkregen met behulp van een 128-slice dual-source scanner met een hoge toon, enkele hartslag beeldacquisitiemogelijkheden (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Duitsland). CAC-scanning vindt eerst plaats bij een standaard buisspanning van 120 keV en 3 mm slice-acquisitie en CareDose®-modulatie van buisstroom ingeschakeld voor alle scans. CT-technoloog zal verantwoordelijk zijn voor het contacteren van de dienstdoende CT-beeldvormingsspecialist voor CAC-score ≥400 voordat wordt overgegaan tot CCTA-acquisitie. Voortzetting van CCTA is ter beoordeling van de CT-beeldvormingsspecialist. Buisspanning en protocollering voor beeldacquisitie worden geselecteerd door de CT-technoloog in overleg met de dienstdoende cardiale CT-beeldvormingsspecialist in overeenstemming met het stroomschema weergegeven in Bijlage 3. Buisspanning van 120 kV wordt gebruikt voor BMI > 30 en verlaagd tot 100 kV voor BMI ≤ 30. CareDose®-modulatie van buisstroom wordt ingeschakeld voor alle scans. Voorbehandeling met klierblokkerende middelen zal als volgt zijn: voor HR < 70 spm en systolische bloeddruk (SBP) > 100 mm Hg wordt 50 mg oraal gegeven, voor HR > 70 spm en SBP > 100 mm Hg wordt 100 mg oraal gegeven, en nodale blokkering zal worden gehouden voor patiënten met HR < 50 bpm of SBP < 100 mm Hg op het moment van evaluatie. Aanvullende nodale blokker zal worden toegediend na de initiële dosering naar goeddunken van de cardiale beeldvormingsspecialist. Alle proefpersonen met SBP> 90 mm Hg en zonder een voorgeschiedenis van gebruik van fosfodiësteraseremmers in de voorgaande 72 uur, kregen nitroglycerinespray 0,4-0,8 mg binnen 2 minuten na scanacquisitie. Hoge toon, prospectieve, ECG-getriggerde spiraalvormige scan zal worden uitgevoerd met hartslag (HR) < 60 bpm en HR-variabiliteit < 5 slagen of met HR < 60 bpm naar goeddunken van de beeldvormingsspecialist. De resterende scans worden uitgevoerd met behulp van prospectieve, ECG-triggerende verwerving gecentreerd op 70%-fase met tussen 10-20% opvulling (40-80% van het R-R-interval). Voor alle scans wordt Visapaque® intraveneus (IV) contrastmiddel gebruikt. Een driefasig injectieprotocol bestaande uit 75 ml IV-contrastmiddel gevolgd door 40 ml 50% contrastmiddel gemengd met normale zoutoplossing gevolgd door normale zoutoplossing met een stroomsnelheid van 5 ml/seconde zal worden gebruikt voor alle scans met een totaal IV-contrastvolume van 105-125 ml. De stroomsnelheid van het contrastmiddel wordt verhoogd tot 6 ml/seconde voor patiënten met een BMI > 30. Kransslagaderstenose door CCTA zal per patiënt en per vat worden bepaald met behulp van een 18-segmentenmodel in overeenstemming met de SCCT-richtlijnen voor interpretatie. De belangrijkste epicardiale kransslagaders (linker hoofdslagader, linker anterieure dalende, linker circumflex en rechter kransslagaders) zullen worden beoordeeld op ernst van CAD, gedefinieerd als obstructieve CAD (> 50% stenose), niet-obstructieve CAD (≤50% stenose) respectievelijk geen CAD (vaten vrij van angiografisch bewijs van ziekte). De posterieure dalende slagader zal worden opgenomen in de linker circumflex- of rechter kransslagadergroepen, afhankelijk van de oorsprong. Het onderwerp heeft de mogelijkheid om de CCTA- en CAC-scan te weigeren. Proefpersonen met bekende CAD zoals gedefinieerd op recente eerdere CCTA (in de afgelopen 12 maanden) zullen geen CCTA ondergaan, maar hun CAD-geschiedenis en/of eerdere CCTA-resultaten zullen in de analyse worden opgenomen.
2. Transthoracale echocardiografie (TTE): Alle proefpersonen die voldoen aan de inclusiecriteria voor een percutane leverbiopsie en ingestemd hebben met fase II, ondergaan een beoordeling van de cardiovasculaire diastolische prestaties, gemeten met behulp van 2D en 3D transthoracale echocardiografie (TTE) met Doppler-technologie. De TTE wordt uitgevoerd tijdens een gepland tijdslot voor poliklinische patiënten wanneer het de patiënt uitkomt.
3. EndoPAT: De endotheliale functie zal worden gemeten bij proefpersonen die in aanmerking komen voor een leverbiopsie en die instemmen met fase II met behulp van de EndoPAT 2000®.. Voor het gemak van de proefpersoon zal er alles aan worden gedaan om de EndoPat-test op dezelfde dag uit te voeren als de CCTA. De EndoPAT 2000® maakt gebruik van tonometrie met digitale pulsamplitude. Het EndoPAT-apparaat bestaat uit een pneumatische plethysmograaf die gelijkmatige druk uitoefent op het oppervlak van de distale vinger. Gedurende de hele test wordt de opblaasdruk van het apparaat ingesteld op 10 mmHg onder de diastolische bloeddruk of 70 mmHg, afhankelijk van welke lager is. Baseline pulsamplitudemetingen zullen gedurende 5 minuten worden uitgevoerd. De arteriële stroom wordt dan tijdelijk onderbroken door een pneumatische manchet op de onderarm van de patiënt op te blazen. De manchet wordt opgeblazen tot 200 mmHg of 60 mmHg plus de systolische bloeddruk, afhankelijk van welke hoger is. Tijdens de occlusiefase wordt gedurende 5 minuten de pulsamplitude geregistreerd. De bloeddrukmanchet wordt vervolgens leeggelaten en de posttestmetingen worden nog 5 minuten geregistreerd. Pulsamplitudes voor en na de test worden vergeleken om de mate van reactieve hyperemie te beoordelen.

Proefpersonen die bewijs hebben van calcium in de kransslagader, endotheeldisfunctie, diastolische disfunctie en/of aanwezigheid van niet-verkalkte atherosclerose op CCTA met maximale stenose < 50% zullen worden doorverwezen naar de cardiologiekliniek voor beoordeling van cardiovasculair risico en agressieve medische risico's en levensstijlrisico's factor wijziging. Patiënten met stenose ≥ 50% zullen ook worden doorverwezen naar de cardiologiekliniek om verder te worden beoordeeld op de noodzaak van aanvullende ischemische testen naar goeddunken van de behandelend arts.