Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у взрослых (PREV)

В этом проспективном исследовании будут участвовать взрослые пациенты в возрасте от 18 до 80 лет, регулярно посещающие гастроэнтерологические клиники Армейского медицинского центра Брука. Приблизительно 950 взрослых пациентов будут зарегистрированы. На этапе I будет определена распространенность НАЖБП и НАСГ, будут изучены неинвазивные методы визуализации для диагностики НАЖБП и НАСГ, а также будет оценена взаимосвязь между полипами толстой кишки и НАЖБП. Фаза II будет предложена участникам, которые прошли биопсию печени. На этапе II будут определяться распространенность и тяжесть ИБС, эндотелиальной дисфункции и диастолической дисфункции в популяции пациентов с НАЖБП.

Фаза I:

После получения информированного согласия и подтверждения того, что субъект соответствует критериям включения и исключения для исследования, в исследовании будет использоваться анкета, которую субъект должен заполнить. Этот вопросник будет включать такие данные, как раса и этническая группа, прошлая история болезни, текущие лекарства и т. д. Затем у субъекта будут обычные лабораторные исследования (функциональные тесты печени, инсулин натощак, глюкоза и тест на беременность для всех субъектов женского пола), FibroScan® и MRE/MRI, сделанные для оценки наличия или отсутствия стеатоза печени, воспаления, фиброза, железа. количественная оценка и диаметр и просветные характеристики брюшной аорты. Субъекты будут вызваны PI или AI для возвращения в клинику для дополнительных процедур исследования, включая основную биопсию печени, если у них будет выявлено одно или несколько из следующих:

• больше или равно 5% стеатоза на МРТ или
• жесткость печени более 7 кПа на Fibroscan® или
• признаки фиброза на MRE или
• Оценка LIF 2,0 или выше

PI / AI сообщит субъекту, что он / она имеет право на дальнейшее диагностическое тестирование в рамках испытания, и подробно обсудит с ним результаты тестов.

Исследование FibroScan будет проводиться для оценки жесткости печени в соответствии с рекомендациями производителя и в соответствии с разрешением FDA на устройство. Устройство оснащено двумя зондами (M и XL), предназначенными для различной морфологии и работающими на разных глубинах измерения. Зонд M работает на глубине от 25 до 65 мм под поверхностью кожи, а зонд XL — на глубине от 35 до 75 мм. Программное обеспечение устройства автоматически рекомендует, какой датчик является наиболее подходящим во время исследования, основываясь на оценке расстояния между кожей и капсулой печени в режиме реального времени (инструмент автоматического выбора датчика). FibroScan, используемый в этом исследовании, будет оснащен программным обеспечением, позволяющим, в дополнение к жесткости печени, измерять параметр контролируемого затухания (CAP), который связан со стеатозом печени, с помощью другого алгоритма. Эта дополнительная функция программного обеспечения одобрена FDA. Операторы будут обучены и сертифицированы производителем или его местным представителем. Будет выполнена рекомендация инструмента автоматического выбора зонда. Должно быть получено не менее десяти достоверных измерений. Файлы сбора данных без идентификации будут проверены производителем устройства (Echosens), чтобы подтвердить выбор оператором глубины измерения и, в конечном итоге, изменить ее, а также проанализировать дополнительные ультразвуковые сигналы.

В дополнение к Fibroscan будет проводиться второй неинвазивный метод визуализации, MRE/MRI Liver MultiScan для выявления стеатоза, воспаления, фиброза или жесткости печени. Эти данные будут использоваться для корреляции с наличием НАЖБП/НАСГ. MRI-Liver MultiScan — это программное обеспечение для пост-МРТ-обработки. Он включает в себя специализированный метод / последовательности магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые измеряют жир, железо и фиброз в печени с использованием картирования T1. Процедура не требует внутривенного введения контраста. В настоящее время LiverMultiScan одобрен FDA для использования с Siemens 3T MRI с программным обеспечением E11. Однако эта модель МРТ не используется в BAMC. Таким образом, локальное использование LMS будет осуществляться в рамках исключения IDE для диагностических устройств (21 CFR 812.2(c))(3). Программное обеспечение LMS не будет использоваться для клинической диагностики субъектов. Скорее, данные будут собираться и анализироваться центром и производителем (Perspectum), зная, что МРТ не выполняется в соответствии с маркировкой LMS.

BAMC Radiology будет работать в сотрудничестве с Perspectum для завершения постобработки данных МРТ-изображения, чтобы установить связь с наличием НАЖБП/НАСГ. Искусственный интеллект отделения радиологии BAMC деидентифицирует данные изображения (удалит всю PHI), загрузит их на защищенный сервер, и Perspectum Diagnostics завершит интерпретацию постобработки.

МРТ-эластография будет проводиться одновременно с МРТ-сканированием и подвергаться пост-обработке искусственным интеллектом в отделении радиологии BAMC. Кроме того, искусственные интеллекты в радиологическом отделении BAMC проведут проверку безопасности всех сканирований. Результаты MRE и показания безопасности будут помещены в электронную медицинскую карту субъекта.

Участникам, которые имеют право на основную биопсию печени на основании результатов FibroScan и MRE/MRI LiverMultiScan, будет предложено вернуться к сбору образцов для дополнительного анализа крови перед биопсией печени. Он будет состоять из полного анализа крови (CBC), панели коагуляции, панели липидов натощак, GGT, уровня витамина D, панели функции почек, ферритина, гемоглобина A1C и панели хронического гепатита.

Затем субъектам будет проведена чрескожная биопсия печени для установления диагноза НАСГ. Это будет происходить в гастроэнтерологической клинике армейского медицинского центра Брук. Ткань печени будет передана в отделение патологии BAMC для оценки AI, опытным гепатологом. Результаты патологии будут использоваться для выявления субъектов с более тяжелой формой НАЖБП, НАСГ. Патолог предоставит общую диагностическую интерпретацию, основанную на критериях, описанных Brunt et al. и по шкале активности НАЖБП (NAS). В соответствии с этой системой оценки степень стеатоза и воспалительной активности измеряют по шкале от нуля до восьми (стеатоз = 0–3; лобулярное воспаление = 0–3; баллонирование = 0–2). NAS представляет собой невзвешенную сумму показателей стеатоза, лобулярного воспаления и гепатоцеллюлярного баллонирования. Стадию фиброза оценивают по шкале от нуля до четырех (0 = отсутствие фиброза; 1 = легкий/умеренный перисинусоидальный фиброз третьей зоны или только портальный/перипортальный фиброз; 2 = перисинусоидальный и портальный/перипортальный фиброз; 3 = мостовидный фиброз; 4= цирроз). Кроме того, во время биопсии печени будут подготовлены 4 дополнительных неокрашенных предметных стекла для морфометрического анализа с помощью Echosens. Гистологический диагноз печени будет установлен опытным патологоанатомом, ослепленным клиническими характеристиками субъектов, рентгенографическими исследованиями и биомаркерами сыворотки. Внешний эксперт-патологоанатом будет использовать ту же систему подсчета очков, что и местный патологоанатом. Если есть несоответствие между двумя результатами патологии для субъекта, окончательное решение будет сделано местным патологоанатомом BAMC. Приложение будет помещено в электронную медицинскую карту патологоанатомом БАМЦ. Субъект будет проинформирован об изменении и документировании нового диагноза, и любое дальнейшее лечение будет проводиться в AHLTA.

Компания Echosens будет использовать препараты биопсии печени для корреляции теста FibroMeter™ НАЖБП/ВКЭ с фиброзом печени и наличием НАЖБП и НАСГ. FibroMeter™ — это неинвазивный диагностический тест, который оценивает уровень фиброза в печени, используя клинические данные пациента (возраст и вес) и запатентованный набор стандартных клинических лабораторных результатов, включая тромбоциты, АСТ, АЛТ, ферритин, глюкозу и альфа-2. - уровень макроглобулинов. Результаты этих локально проводимых тестов будут введены на веб-сайт Echosens FibroMeter для расчета FibroMeter NAFLD/VCTE. Этот тест одобрен в Европе и обеспечивает средства для обнаружения значительного фиброза, выявления цирроза (скрининг варикозно расширенных вен пищевода и гепатоцеллюлярной карциномы) и количественной оценки стадии фиброза, тем самым обеспечивая возможность серийного мониторинга фиброза в подозрительных случаях. Результат теста FibroMeter затем будет использоваться Echosens для корреляции с анализом морфометрии. Все результаты идентифицируются только номером предметного исследования. Результаты теста FibroMeter не будут использоваться для поддержки маркетинговой заявки FDA. Кроме того, результаты FibroMeter не будут использоваться ни в клинических условиях, ни для определения эффективности какой-либо последующей исследовательской процедуры. Результаты не будут помещены в медицинские записи субъекта.

Дополнительные 5 мл цельной крови и 5 мл сыворотки будут собраны и сохранены координатором исследования, медсестрой, научным сотрудником или исследователем для анализа специфических биомаркеров, включая гиалуроновую кислоту, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, альфа-2-макроглобулин и панель из 46 жирных кислот во время биопсии печени. Флеботомии будут выполняться в гепатологических исследованиях. Хранящаяся сыворотка будет храниться в гастроэнтерологической клинике BAMC в морозильной камере при температуре -80 градусов, а партия периодически будет отправляться во внешнюю лабораторию для анализа. Образцы будут идентифицированы по назначенному исследовательскому коду, доступному только для местной исследовательской группы, что приведет к удалению любых личных идентификаторов на образцах перед отправкой во внешнюю лабораторию.

Для достижения цели 3 у субъектов, включенных в исследование, которые прошли или будут проходить колоноскопию во время участия в исследовании в рамках их обычной клинической помощи, будут проверены их записи AHLTA / CHCS, а лица с полипами толстой кишки или объемными образованиями толстой кишки будут оценены по сравнению с их результаты исследования изображений. Будет установлена ​​корреляция между числом/тяжестью полипов толстой кишки и наличием НАЖБП.

Субъекты, подходящие для биопсии печени, будут направлены членам исследовательской группы в кардиологическую клинику с возможностью зачисления на Фазу II протокола.

Фаза II:

Фаза II будет состоять из трех кардиологических процедур.

1. Коронарная КТ-ангиография: все субъекты, которые соответствуют критериям включения для чрескожной биопсии печени, согласны на фазу II и не имеют известной ИБС, определяемой как предшествующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), или не подвергались КТА. в течение предыдущих 12 месяцев, пройдет CCTA с оценкой CAC. Субъектам, проходящим эту часть анализа, потребуется панель функции почек в течение 30 дней после даты сканирования со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2. по уравнению Кокрофта-Голта, отсутствие в анамнезе аллергической реакции на внутривенное КТ-контрастное вещество и отсутствие противопоказаний к сублингвальному введению нитроглицерина и узловых блокаторов. Все сканы CCTA будут проанализированы кардиологом с сертифицированным уровнем визуализации III ACC/ACR в соответствии с рекомендациями Общества кардиоваскулярной компьютерной томографии (SCCT). Сканирование будет выполняться в соответствии с рекомендациями SCCT. Исследования будут проводиться с использованием 128-срезового сканера с двумя источниками и возможностью получения изображений одного сердечного сокращения с высоким шагом (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Эрлаген, Германия). Сканирование CAC будет происходить сначала при стандартном напряжении трубки 120 кэВ и получении срезов 3 мм, а модуляция тока трубки CareDose® включена для всех сканирований. Техник КТ будет нести ответственность за связь с дежурным специалистом по КТ-визуализации, если показатель CAC ≥400, прежде чем приступить к получению CCTA. Продолжение CCTA будет на усмотрение специалиста по компьютерной томографии. Напряжение на трубке и протокол получения изображений будут выбраны технологом КТ после консультации с дежурным специалистом по КТ сердца в соответствии с технологической схемой, приведенной в Приложении 3. Напряжение на трубке 120 кэВ будет использоваться для ИМТ > 30 и снижено до 100 кэВ для ИМТ ≤ 30. Модуляция тока трубки CareDose® будет включена для всех сканирований. Предварительное лечение препаратами, блокирующими узлы, будет следующим: при ЧСС < 70 ударов в минуту и ​​систолическом артериальном давлении (САД) > 100 мм рт. ст. назначают 50 мг перорально, при ЧСС > 70 ударов в минуту и ​​САД > 100 мм рт. Блокатор узлов будет проводиться у пациентов с ЧСС < 50 ударов в минуту или САД < 100 мм рт. ст. на момент оценки. Дополнительный блокатор узлов будет вводиться после начальной дозы по усмотрению специалиста по визуализации сердца. Все субъекты с САД > 90 мм рт.ст. и без применения ингибиторов фосфодиэстеразы в анамнезе в течение предшествующих 72 часов получали нитроглицериновый спрей 0,4-0,8. мг в течение 2 минут после сканирования. Высокотональное проспективное спиральное сканирование, запускаемое ЭКГ, будет выполняться при частоте сердечных сокращений (ЧСС) < 60 ударов в минуту и ​​вариабельности ЧСС < 5 ударов или при ЧСС < 60 ударов в минуту по усмотрению специалиста по визуализации. Остальные сканирования будут выполняться с использованием проспективной регистрации ЭКГ с запуском по центру фазы 70% с заполнением от 10 до 20% (40-80% интервала R-R). Для всех сканирований будет использоваться внутривенное (в/в) контрастирование Visapaque®. Трехфазный протокол введения, состоящий из 75 мл внутривенного контраста, за которым следуют 40 мл 50% контраста, смешанного с физиологическим раствором, за которым следует физиологический раствор со скоростью потока 5 мл/сек, будет использоваться для всех сканирований с общим объемом внутривенного контраста 105-125. мл. Скорость потока контраста будет увеличена до 6 мл/сек для пациентов с ИМТ > 30. Стеноз коронарных артерий с помощью CCTA будет определяться для каждого пациента и каждого сосуда с использованием 18-сегментной модели в соответствии с рекомендациями SCCT по интерпретации. Крупные эпикардиальные коронарные артерии (левая основная, левая передняя нисходящая, левая огибающая и правая коронарные артерии) будут классифицироваться по степени тяжести ИБС, определяемой как обструктивная ИБС (стеноз> 50%), необструктивная ИБС (стеноз ≤ 50%). или отсутствие ИБС (сосуды без ангиографических признаков заболевания) соответственно. Задняя нисходящая артерия будет включена в группу левой огибающей или правой коронарной артерии в зависимости от ее происхождения. У субъекта будет возможность отказаться от сканирования CCTA и CAC. Субъекты с известной ИБС, как определено в недавнем предыдущем CCTA (в течение последних 12 месяцев), не будут проходить CCTA, но их история ИБС и / или предыдущие результаты CCTA будут включены в анализ.
2. Трансторакальная эхокардиография (ТТЭ): все субъекты, отвечающие критериям включения для чрескожной биопсии печени и давшие согласие на фазу II, пройдут оценку сердечно-сосудистых диастолических показателей, измеренных с использованием 2D и 3D трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ) с допплеровской технологией. TTE будет выполняться в течение запланированного амбулаторного временного интервала в удобное для пациента время.
3. EndoPAT: Функция эндотелия будет измеряться у субъектов, которые имеют право на биопсию печени и согласны на фазу II с использованием EndoPAT 2000®. Будут предприняты все усилия для проведения теста EndoPat в тот же день, что и CCTA, для удобства субъектов. В EndoPAT 2000® используется цифровая амплитудно-импульсная тонометрия. Устройство EndoPAT включает в себя пневматический плетизмограф, который оказывает равномерное давление на поверхность дистального конца пальца. На протяжении всего теста давление накачивания устройства будет установлено на 10 мм рт. ст. ниже диастолического артериального давления или на 70 мм рт. ст., в зависимости от того, что ниже. Базовые измерения амплитуды пульса будут проводиться в течение 5 минут. Затем артериальный поток будет временно прерван путем раздувания пневматической манжеты, наложенной на предплечье пациента. Манжета будет накачана до 200 мм рт. ст. или 60 мм рт. ст. плюс систолическое артериальное давление, в зависимости от того, что выше. Амплитуда пульса будет записываться в течение 5 минут во время фазы окклюзии. Затем манжету для измерения артериального давления сдувают и в течение дополнительных 5 минут записывают измерения после теста. Амплитуды пульса до и после теста сравнивают для оценки степени реактивной гиперемии.

Субъекты, у которых обнаружены признаки кальция в коронарных артериях, эндотелиальная дисфункция, диастолическая дисфункция и/или наличие некальцифицирующего атеросклероза при КТТА с максимальным стенозом <50%, будут направлены в кардиологическую клинику для оценки сердечно-сосудистого риска и агрессивного медицинского риска и риска образа жизни. факторная модификация. Пациенты со стенозом ≥ 50% также будут направлены в кардиологическую клинику для дальнейшего обследования на предмет необходимости дополнительных ишемических тестов по усмотрению лечащего врача.