A prevalência da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) em adultos (PREV)

Neste estudo prospectivo, pacientes adultos com idades entre 18 e 80 anos, atendidos rotineiramente nas clínicas de Gastroenterologia do Brooke Army Medical Center, serão elegíveis para inscrição. Aproximadamente 950 pacientes adultos serão inscritos. Na fase I, a prevalência de NAFLD e NASH será determinada, técnicas de imagem não invasivas para o diagnóstico de NAFLD e NASH serão exploradas e a relação entre pólipos do cólon e NAFLD será avaliada. A Fase II será oferecida aos participantes qualificados para uma biópsia hepática. Na fase II, serão determinadas a prevalência e gravidade da DAC, disfunção endotelial e disfunção diastólica na população de indivíduos com DHGNA.

Fase I:

Depois de obter o consentimento informado e confirmar que o sujeito atendeu aos critérios de inclusão e exclusão do estudo, o estudo empregará um questionário a ser preenchido pelo sujeito. Este questionário incluirá dados como raça e grupo étnico, histórico médico passado, medicamentos atuais, etc. O indivíduo terá então exames laboratoriais de rotina (testes de função hepática, insulina em jejum, glicose e um teste de gravidez para todas as mulheres), FibroScan® e MRE/MRI para avaliar a presença ou ausência de esteatose hepática, inflamação, fibrose, ferro quantificação e características diamétricas e luminais da aorta abdominal. Os indivíduos serão chamados pelo PI ou um AI para retornar à clínica para procedimentos de estudo adicionais para incluir uma biópsia hepática central se forem identificados como tendo um ou mais dos seguintes:

• maior ou igual a 5% de esteatose na ressonância magnética ou
• rigidez hepática superior a 7 kPa no Fibroscan®, ou
• evidência de fibrose em ERM ou
• Pontuação LIF de 2,0 ou superior

O PI/AI informará ao sujeito que ele se qualifica para testes de diagnóstico adicionais como parte do estudo e discutirá os resultados dos testes com eles em detalhes.

O exame FibroScan será realizado para avaliar a rigidez do fígado de acordo com a recomendação do fabricante e de acordo com a liberação do dispositivo pela FDA. O dispositivo está equipado com duas sondas (M e XL) dedicadas a diferentes morfologias e operando em diferentes profundidades de medição. A sonda M opera entre 25 e 65 mm abaixo da superfície da pele e a sonda XL opera entre 35 e 75 mm. O software do dispositivo recomenda automaticamente qual sonda é a mais apropriada durante o exame com base na avaliação em tempo real da distância da pele à cápsula hepática (ferramenta de seleção automática da sonda). O FibroScan utilizado neste estudo será equipado com um software que permite, além da rigidez hepática, a medição do Parâmetro de Atenuação Controlada (CAP) que está relacionado à esteatose hepática com algoritmo diferente. Este recurso de software adicional é aprovado pela FDA. Os operadores serão treinados e certificados pelo fabricante ou seu representante local. A recomendação da ferramenta Automatic Probe Selection será seguida. Pelo menos dez medições válidas devem ser obtidas. Os arquivos de aquisição não identificados serão revisados ​​pelo fabricante do dispositivo (Echosens) para confirmar a escolha do operador de profundidades de medição e, eventualmente, alterá-las, bem como analisar os sinais ultrassônicos adicionais.

Além do Fibroscan, será realizada uma segunda técnica de imagem não invasiva, MRE/MRI Liver MultiScan para detectar esteatose, inflamação e fibrose ou rigidez hepática. Esses dados serão usados ​​para correlacionar com a presença de NAFLD/NASH. MRI-Liver MultiScan é um software de processamento pós-MRI. Envolve uma técnica/sequências especializadas de ressonância magnética (MRI) que mede gordura, ferro e fibrose no fígado usando mapeamento T1. O procedimento não necessita de contraste intravenoso. LiverMultiScan é atualmente aprovado pelo FDA para uso com Siemens 3T MRI com software E11. No entanto, este modelo de ressonância magnética não está sendo usado no BAMC. Portanto, o uso do LMS localmente será conduzido sob uma isenção IDE para dispositivos de diagnóstico (21 CFR 812.2(c))(3). O software LMS não será usado para diagnosticar clinicamente os indivíduos. Em vez disso, os dados serão coletados e analisados ​​pelo site e pelo fabricante (Perspectum) com o conhecimento de que a ressonância magnética não é realizada de acordo com a rotulagem do LMS.

A BAMC Radiology trabalhará em colaboração com a Perspectum para concluir a revisão pós-processamento dos dados da imagem de ressonância magnética para correlacionar com a presença de NAFLD/NASH. A IA do Departamento de Radiologia do BAMC desidentificará os dados da imagem (removerá todas as PHI), carregará em um servidor seguro e fará com que o Perspectum Diagnostics conclua as interpretações de pós-processamento.

A varredura de elastografia de RM será realizada em conjunto com a varredura de ressonância magnética e pós-processada por AIs dentro do Departamento de Radiologia do BAMC. Além disso, os AIs do Departamento de Radiologia do BAMC realizarão uma leitura de segurança de todos os exames. Os resultados do MRE e a leitura de segurança serão colocados no prontuário eletrônico do paciente.

Os participantes que se qualificarem para uma biópsia hepática central com base nos resultados do FibroScan e MRE/MRI LiverMultiScan serão solicitados a retornar à coleta de amostras para exames de sangue adicionais antes da biópsia hepática. Isso consistirá em um hemograma completo (CBC), painel de coagulação, painel lipídico em jejum, GGT, nível de vitamina D, painel de função renal, ferritina, hemoglobina A1C e painel de hepatite crônica.

Os indivíduos serão então submetidos a uma biópsia hepática percutânea para estabelecer o diagnóstico de NASH. Isso ocorrerá na Clínica de Gastroenterologia no Brooke Army Medical Center. O tecido hepático será encaminhado ao Departamento de Patologia do BAMC para avaliação por um IA, hepatopatologista experiente. Os resultados da patologia serão usados ​​para identificar os indivíduos que têm a forma mais grave de NAFLD, NASH. O patologista fornecerá uma interpretação diagnóstica geral com base nos critérios relatados por Brunt et al. e pelo NAFLD Activity Score (NAS). De acordo com esse sistema de pontuação, o grau de esteatose e atividade inflamatória é medido usando uma escala de zero a oito (esteatose = 0-3; inflamação lobular = 0-3; balonização = 0-2). O NAS é a soma não ponderada dos escores de esteatose, inflamação lobular e balonismo hepatocelular. O estágio da fibrose será avaliado usando uma escala de zero a quatro (0=sem fibrose; 1=zona leve/moderada de fibrose perissinusoidal três ou apenas fibrose portal/periportal; 2= fibrose perisinusoidal e portal/periportal; 3= fibrose em ponte; 4= cirrose). Além disso, no momento da biópsia hepática, 4 lâminas não coradas adicionais serão preparadas para análise de morfometria por Echosens. O diagnóstico histológico do fígado será estabelecido por um patologista experiente cego para as características clínicas dos indivíduos, estudos radiográficos e os biomarcadores séricos. O patologista especialista externo usará o mesmo sistema de pontuação do patologista local. Se houver uma discrepância entre os dois resultados de patologia para um indivíduo, a determinação final será feita pelo patologista BAMC local. Um adendo será colocado no registro médico eletrônico pelo patologista do BAMC. O sujeito será informado da alteração e documentação do novo diagnóstico e eventuais tratamentos posteriores serão feitos no AHLTA.

A Echosens usará as lâminas da biópsia hepática para correlacionar o teste FibroMeter™ NAFLD/VCTE com a fibrose hepática e a presença de NAFLD e NASH. FibroMeter™ é um teste de diagnóstico não invasivo que avalia o nível de fibrose no fígado usando dados clínicos do paciente (idade e peso) e uma seleção exclusiva de resultados laboratoriais clínicos padrão, incluindo plaquetas, AST, ALT, ferritina, glicose e Alfa-2 -níveis de macroglobulina. Os resultados desses testes executados localmente serão inseridos no site do Echosens FibroMeter para cálculo do FibroMeter NAFLD/VCTE. Este teste é aprovado na Europa e fornece meios para detecção de fibrose significativa, detecção de cirrose (triagem de varizes esofágicas e carcinoma hepatocelular) e uma estimativa quantitativa do estadiamento da fibrose, proporcionando assim a oportunidade de monitoramento seriado de fibrose em casos suspeitos. O resultado do teste FibroMeter será então usado pela Echosens para correlacionar com a análise morfométrica. Todos os resultados são identificados apenas com o número do estudo do assunto. Os resultados do teste FibroMeter não serão usados ​​para dar suporte a um aplicativo de marketing da FDA. Além disso, os resultados do FibroMeter não serão usados ​​clinicamente nem para determinar o desempenho de qualquer procedimento de pesquisa subseqüente. Os resultados não serão colocados nos registros médicos do indivíduo.

Um adicional de 5 ml de sangue total e 5 ml de soro serão coletados e armazenados por um coordenador de pesquisa, enfermeira, assistente de pesquisa ou investigador para análise de biomarcadores específicos para incluir ácido hialurônico, CK-18 (M30), FGF-21, Mac-2BP, FAS, AFP, YKL-40, Alfa-2-macroglobulina e um painel de 46 ácidos graxos durante a consulta de biópsia hepática. Flebotomias serão realizadas em Hepatologia Research. O soro armazenado será mantido na Clínica de Gastroenterologia do BAMC em um freezer de -80 graus e o lote enviado para um laboratório externo periodicamente para análise. As amostras serão identificadas por um código de pesquisa designado disponível apenas para a equipe de estudo local, removendo assim quaisquer identificadores pessoais nas amostras antes do envio para um laboratório externo.

Para atender ao objetivo 3, os indivíduos inscritos no estudo que foram ou serão submetidos a colonoscopia durante a participação no estudo como parte de seus cuidados clínicos de rotina terão seus registros AHLTA/CHCS revisados ​​e aqueles com pólipos ou massas de cólon serão avaliados em relação a seus achados de exames de imagem. A correlação entre o número/gravidade dos pólipos do cólon e a presença de DHGNA será verificada.

Os indivíduos qualificados para uma biópsia hepática serão encaminhados aos membros da equipe do estudo na clínica de Cardiologia com a opção de inscrição na Fase II do protocolo.

Fase II:

A Fase II consistirá em três procedimentos de cardiologia.

1. Angiotomografia coronariana: todos os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão para uma biópsia hepática percutânea, consentiram na fase II e não têm DAC conhecida definida como intervenção coronária percutânea (ICP) prévia ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou não foram submetidos a CCTA nos últimos 12 meses, será submetido a um CCTA com pontuação CAC. Os indivíduos submetidos a esta parte da análise precisarão de um painel de função renal dentro de 30 dias da data do exame com uma taxa de filtração glomerular (GFR) de ≥ 60 mls/min/1,73m2 pela equação de Cockcroft-Gault, sem história prévia de reação alérgica ao contraste intravenoso de TC e sem contraindicações para administração de nitroglicerina sublingual e agentes bloqueadores nodais. Todos os exames CCTA serão analisados ​​por um cardiologista com experiência em imagem certificada ACC/ACR nível III, de acordo com as diretrizes da Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT). As varreduras serão realizadas de acordo com as diretrizes da SCCT. Os estudos serão obtidos utilizando um scanner de fonte dupla de 128 fatias com recursos de aquisição de imagem de batimento cardíaco único e alta freqüência (Somatom Definition Flash CT®, Siemens, Erlagen, Alemanha). A varredura CAC ocorrerá primeiro em uma tensão de tubo padrão de 120 keV e aquisição de corte de 3 mm e modulação CareDose® da corrente do tubo habilitada para todas as varreduras. O tecnólogo de TC será responsável por entrar em contato com o especialista em imagem de TC de plantão para pontuação CAC ≥400 antes de proceder à aquisição de CCTA. A continuação para CCTA ficará a critério do especialista em imagem de TC. A voltagem do tubo e o protocolo de aquisição de imagem serão selecionados pelo técnico de TC em consulta com o especialista em imagem de TC cardíaca de plantão, de acordo com o fluxograma descrito no Apêndice 3. A voltagem do tubo de 120keV será usada para IMC > 30 e reduzida para 100keV para IMC ≤ 30. A modulação CareDose® da corrente do tubo será habilitada para todas as varreduras. O pré-tratamento com agentes bloqueadores nodais será o seguinte: para FC < 70 bpm e pressão arterial sistólica (PAS) > 100 mm Hg serão administrados 50 mg por via oral, para FC > 70 bpm e PAS > 100 mm Hg serão administrados 100 mg por via oral e bloqueador nodal será realizado para pacientes com FC < 50 bpm ou PAS < 100 mm Hg no momento da avaliação. Um bloqueador nodal adicional será administrado após a dosagem inicial, a critério do especialista em imagiologia cardíaca. Todos os indivíduos com PAS > 90 mm Hg e sem história de uso de inibidores da fosfodiesterase nas 72 horas anteriores receberam spray de nitroglicerina 0,4-0,8 mg dentro de 2 minutos após a aquisição do escaneamento. A varredura helicoidal prospectiva, de alta frequência, acionada por ECG será realizada com frequência cardíaca (FC) < 60 bpm e variabilidade da FC < 5 batimentos ou com FC < 60 bpm, a critério do especialista em imagem. As varreduras restantes serão realizadas usando aquisição prospectiva de disparo de ECG centrada na fase de 70% com preenchimento entre 10-20% (40-80% do intervalo R-R). O contraste intravenoso (IV) Visapaque® será usado para todos os exames. Um protocolo de injeção trifásica que consiste em 75 mL de contraste IV seguido por 40 mL de contraste a 50% misturado com solução salina normal seguido de solução salina normal a uma taxa de fluxo de 5 mL/segundo será usado para todas as varreduras com volume total de contraste IV de 105-125 mL. As taxas de fluxo de contraste serão aumentadas para 6 ml/segundo para pacientes com IMC > 30. A estenose da artéria coronária por CCTA será determinada por paciente e por vaso usando um modelo de 18 segmentos de acordo com as diretrizes SCCT para interpretação. As principais artérias coronárias epicárdicas (principal esquerda, descendente anterior esquerda, circunflexa esquerda e artérias coronárias direitas) serão classificadas quanto à gravidade da DAC, definida como DAC obstrutiva (>50% de estenose), DAC não obstrutiva (≤50% de estenose) , ou sem DAC (vasos livres de evidência angiográfica de doença), respectivamente. A artéria descendente posterior será incluída nos grupos circunflexa esquerda ou artéria coronária direita, dependendo de sua origem. O sujeito terá a opção de recusar o exame CCTA e CAC. Indivíduos com DAC conhecida conforme definido em CCTA anterior recente (nos últimos 12 meses) não serão submetidos a CCTA, mas seu histórico de DAC e/ou resultados de CCTA anteriores serão incluídos na análise.
2. Ecocardiografia transtorácica (ETT): Todos os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão para uma biópsia hepática percutânea e consentirem na fase II serão submetidos a uma avaliação do desempenho diastólico cardiovascular medido por ecocardiografia transtorácica (ETT) 2D e 3D com tecnologia Doppler. O ETT será realizado durante um horário ambulatorial agendado de acordo com a conveniência do paciente.
3. EndoPAT: A função endotelial será medida em indivíduos que se qualificam para biópsia hepática e consentem com a fase II usando o EndoPAT 2000®. Todos os esforços serão feitos para realizar o teste EndoPat no mesmo dia que o CCTA para conveniência do indivíduo. O EndoPAT 2000® usa tonometria de amplitude de pulso digital. O dispositivo EndoPAT compreende um pletismógrafo pneumático que aplica pressão uniforme na superfície do dedo distal. Durante o teste, a pressão de insuflação do dispositivo será ajustada para 10 mmHg abaixo da pressão arterial diastólica ou 70 mmHg, o que for menor. Medições de amplitude de pulso de linha de base serão feitas por 5 minutos. O fluxo arterial será então temporariamente interrompido pela insuflação de um manguito pneumático colocado no antebraço do paciente. O manguito será inflado até 200 mmHg ou 60 mmHg mais a pressão arterial sistólica, o que for maior. A amplitude do pulso será registrada por 5 minutos durante a fase de oclusão. O manguito de pressão arterial é então esvaziado e as medições pós-teste são registradas por 5 minutos adicionais. As amplitudes de pulso pré e pós-teste são comparadas para avaliar o grau de hiperemia reativa.

Indivíduos com evidência de cálcio na artéria coronária, disfunção endotelial, disfunção diastólica e/ou presença de aterosclerose não cálcica na CCTA com estenose máxima < 50% serão encaminhados à clínica de cardiologia para avaliação de risco cardiovascular e risco médico agressivo e de estilo de vida modificação do fator. Pacientes com estenose ≥ 50% também serão encaminhados para a clínica de cardiologia para serem avaliados quanto à necessidade de testes isquêmicos adicionais a critério do médico assistente.