Trametinib dans le traitement des patients atteints d'hémangioendothéliome épithélioïde métastatique, localement avancé ou ne pouvant être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec une tomodensitométrie (TDM) spiralée, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un pied à coulisse par examen clinique ; l'imagerie de base doit être obtenue dans les 30 jours suivant le jour 1 de l'étude
• Les patients doivent avoir un hémangioendothéliome épithélioïde histologiquement confirmé qui est métastatique ou localement avancé (non résécable) et un tissu tumoral (bloc de tissu inclus en paraffine ou tissu tumoral sur des lames de verre non colorées) disponible pour l'analyse d'hybridation in situ par fluorescence de fusion (FISH) à Cleveland Clinic ; le tissu tumoral du patient stocké dans les archives de pathologie peut être utilisé pour la fusion FISH ; une nouvelle biopsie n'est pas obligatoire
• Les patients doivent avoir des preuves de progression de la maladie selon RECIST 1.1 avant l'inscription ou avoir des preuves de douleur liée au cancer nécessitant une gestion des symptômes avec des analgésiques narcotiques
• Étant donné qu'il n'existe pas de traitement médicamenteux standard ou approuvé pour le traitement de l'hémangioendothéliome épithélioïde (EHE), les patients précédemment non traités ou traités avec un traitement médicamenteux pour l'EHE sont éligibles ; il n'y a pas de limite au nombre de régimes antérieurs utilisés pour être éligible
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Capable d'avaler des médicaments administrés par voie orale et ne présentant aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v5) = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 x 10^9/L (dans les 2 semaines suivant l'inscription du patient)
• Hémoglobine> = 9 g / dL, les patients peuvent recevoir une transfusion pour répondre au critère (dans les 2 semaines suivant l'enregistrement du patient)
• Plaquettes >= 75 x 10^9/L (dans les 2 semaines suivant l'inscription du patient)
• Albumine >= 2,5 g/dL (dans les 2 semaines suivant l'inscription du patient)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 2 semaines suivant l'inscription du patient) ; REMARQUE : les patients présentant une bilirubine élevée secondaire à la maladie de Gilbert sont éligibles pour participer à l'étude
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle (dans les 2 semaines suivant l'inscription du patient)
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min (dans les 2 semaines suivant l'inscription du patient)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > = limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou analyse d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) (dans les 30 jours suivant l'inscription)
• Le trametinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose du médicament ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS exclus de cette étude, mais les patients séropositifs doivent répondre aux critères suivants :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur un test standard basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)

Critère d'exclusion:

• Traitement systémique antérieur avec un inhibiteur de MEK

• Antécédents d'une autre tumeur maligne

  • Exception : les patients sans maladie depuis 3 ans ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes sont éligibles ; consulter le moniteur médical du Programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) si vous n'êtes pas certain que les deuxièmes tumeurs malignes répondent aux exigences spécifiées ci-dessus
• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie nécessitant un supplément d'oxygène ou un traitement par des corticostéroïdes administrés par voie orale ou intraveineuse
• Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée (par ex. doxorubicine), thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant l'inscription et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire (par ex. sunitinib, sorafenib et pazopanib) sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose de trametinib et pendant l'étude
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (Remarque : le mégestrol [Megace], s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit, est autorisé)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • Étant donné que la composition, la pharmacocinétique (PK) et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang] , ginkgo biloba, déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain ou ginseng)
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
  • Métastases cardiaques connues
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients atteints d'une infection chronique ou éliminée par le VHB et le VHC sont éligibles)
• Tout trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autres conditions susceptibles d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude
• Le trametinib s'est avéré embryotoxique et abortif chez le lapin à des doses supérieures ou égales à celles entraînant des expositions d'environ 0,3 fois l'exposition humaine à la dose clinique recommandée. Par conséquent, le médicament à l'étude ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux mères allaitantes ; il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces; les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; si une patiente ou la partenaire d'une patiente tombe enceinte alors que la patiente reçoit du trametinib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente et à sa partenaire (le cas échéant)
• Incapacité à se conformer aux procédures requises par le protocole