Trametinibe no tratamento de pacientes com hemangioendotelioma epitelióide metastático, localmente avançado ou que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) com técnicas convencionais ou >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC) helicoidal, ressonância magnética (RM) ou paquímetro por exame clínico; a imagem de linha de base deve ser obtida dentro de 30 dias do dia 1 do estudo
• Os pacientes devem ter hemangioendotelioma epitelioide confirmado histologicamente que é metastático ou localmente avançado (irressecável) e tecido tumoral (bloco de tecido embebido em parafina ou tecido tumoral em lâminas de vidro não manchadas) disponível para análise de hibridização in situ por fluorescência de fusão (FISH) na Cleveland Clinic; tecido tumoral do paciente armazenado em arquivos de patologia pode ser usado para fusão FISH; uma nova biópsia não é obrigatória
• Os pacientes devem ter evidência de progressão da doença de acordo com RECIST 1.1 antes da inscrição ou ter evidência de dor relacionada ao câncer que exija controle dos sintomas com analgésicos narcóticos
• Como não existe um padrão estabelecido ou terapia medicamentosa aprovada para o tratamento de hemangioendotelioma epitelióide (EHE), os pacientes não tratados previamente ou tratados com terapia medicamentosa para EHE são elegíveis; não há limite para o número de regimes anteriores usados ​​para ser elegível
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Capaz de engolir medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestino delgado
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser de grau de Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 5.0 (CTCAE v5) = < 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1 x 10^9/L (dentro de 2 semanas após o registro do paciente)
• Hemoglobina >= 9 g/dL, os pacientes podem receber transfusão para atender aos critérios (dentro de 2 semanas após o registro do paciente)
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L (dentro de 2 semanas após o registro do paciente)
• Albumina >= 2,5 g/dL (dentro de 2 semanas após o registro do paciente)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 2 semanas após o registro do paciente); NOTA: pacientes com bilirrubina elevada secundária à doença de Gilbert são elegíveis para participar do estudo
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional (dentro de 2 semanas após o registro do paciente)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina urinária de 24 horas >= 50 mL/min (dentro de 2 semanas após o registro do paciente)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) (dentro de 30 dias do registro)
• Trametinib pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por quatro meses após a última dose do medicamento; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da inscrição e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) - pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, no entanto, os pacientes HIV positivos devem atender aos seguintes critérios:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável no teste padrão baseado em reação em cadeia da polimerase (PCR)

Critério de exclusão:

• Terapia sistêmica prévia com um inibidor de MEK

• História de outra malignidade

  • Exceção: pacientes sem doença por 3 anos ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis; consulte o monitor médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite que requer oxigênio suplementar ou tratamento com corticosteroides administrados por via oral ou intravenosa
• Qualquer grande cirurgia, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade retardada (p. doxorrubicina), terapia biológica ou imunoterapia dentro de 21 dias antes da inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal (por exemplo, sunitinib, sorafenib e pazopanib) sem potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores à inscrição
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose de trametinibe e durante o estudo
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe, ou excipientes ou ao dimetilsulfóxido (DMSO)

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • Como a composição, farmacocinética (PK) e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso concomitante de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, erva de São João, kava, efedrina [ma huang] , ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO)

• História ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis)
• Qualquer distúrbio médico preexistente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• O trametinib foi embriotóxico e abortivo em coelhos em doses superiores ou iguais às que resultam em exposições aproximadamente 0,3 vezes superiores à exposição humana na dose clínica recomendada. Portanto, o medicamento do estudo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a usar métodos contraceptivos eficazes; homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente do sexo feminino ou a parceira de um paciente engravidar enquanto a paciente estiver recebendo trametinibe, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente e à parceira (conforme aplicável)
• Incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos pelo protocolo